Der Einfluss von Koffein auf die Kognition bei Schizophrenie

1.1 Hintergrund. Koffein ist die am häufigsten verwendete psychoaktive Droge in Kanada, mit regelmäßigem Konsum von 88 % der erwachsenen Bevölkerung, und ist einzigartig, weil es eine „Cradle-to-Grave-Droge“ ist. In Kanada ist Kaffee die am häufigsten konsumierte Koffeinquelle, aber auch Tee, Schokolade und Energydrinks werden in großem Umfang verwendet. Diese signifikante Konsumrate ist wahrscheinlich teilweise auf die Wirkung von Koffein auf das menschliche Gehirn zurückzuführen, was zu erhöhter Erregung, erhöhter Stimmung und kognitiven Verbesserungen führt. Die Wirkungen von Koffein, zumindest bei Konzentrationen, die typischerweise beim menschlichen Verzehr beobachtet werden, hängen hauptsächlich mit seinen Wirkungen an Adenosinrezeptoren zusammen. Die antagonistische Wirkung von Koffein auf Adenosin kann bereits nach einer einzigen Tasse Kaffee beobachtet werden, wobei ein erhöhter Konsum zu einer verstärkten Blockade führt. Adenosinrezeptoren sind in allen Gehirnzellen verteilt und tragen zur Fähigkeit des Koffeins bei, eine Vielzahl von Gehirnregionen zu beeinflussen.

Während der Koffeinkonsum in der Allgemeinbevölkerung als hoch angesehen wird, gibt es Hinweise darauf, dass er bei Patienten mit Schizophrenie (SZ) sogar noch höher sein kann. In einer kürzlich durchgeführten US-Studie mit 146 in Gemeinschaften lebenden Personen mit SZ war die tägliche Konsumrate von Koffein fast doppelt so hoch wie bei einer gesunden Kontrollpopulation (471,6 mg/Tag gegenüber 254,2 mg/Tag). mg/Tag; p < 0,001). Darüber hinaus nahmen 13 % der untersuchten SZ-Population mehr als 1000 mg Koffein pro Tag zu sich, wobei die höchste beobachtete Aufnahme bei 2647,2 mg/Tag lag. Um dies in einen Zusammenhang zu stellen, empfiehlt Health Canada Erwachsenen, nicht mehr als 400 mg Koffein pro Tag zu sich zu nehmen, und Dosen über 250 mg haben das Potenzial, Symptome von Angst, Unruhe, Reizbarkeit und Schlaflosigkeit hervorzurufen. Hohe Koffeindosen sind besonders besorgniserregend für Personen mit SZ, da Koffein die dopaminerge Aktivität an postsynaptischen Neuronen durch seine Wirkung auf Adenosin-A2A-Rezeptoren verändert; Dies verstärkt die Dopaminfunktion, was zu einer erhöhten Bewegungsaktivität führt und positive Symptome wie Wahnvorstellungen und Halluzinationen zu verschlimmern scheint . Eine weitere Wirkung von Koffein mit besonderer Bedeutung für SZ betrifft seine Wechselwirkung mit atypischen Antipsychotika wie Clozapin. Sowohl Clozapin als auch Koffein werden in der Leber durch das Cytochrom-P450-System und insbesondere durch das CYP1A2-Isoenzym metabolisiert. Es wurde berichtet, dass die Konkurrenz zwischen Clozapin und Koffein die antipsychotischen Blutspiegel erhöht, was das Risiko klinisch signifikanter Nebenwirkungen bei hohen Koffeindosierungen erhöht. Angesichts des hohen Konsums und der möglichen negativen Nebenwirkungen von Koffein bei SZ ist es daher wichtig, die kortikalen Mechanismen zu verstehen, die dem Koffeinkonsum zugrunde liegen.

Da Koffein hauptsächlich aufgrund wahrgenommener stimulierender Eigenschaften verwendet wird, einschließlich erhöhter geistiger Wachsamkeit und erhöhter Energie, wurden Untersuchungen durchgeführt, um die Auswirkungen von Koffein auf die kognitive Leistungsfähigkeit beim Menschen zu untersuchen. Diese Studien haben positive Wirkungen von Koffein auf eine breite Palette kognitiver Prozesse identifiziert, darunter das verbale Arbeitsgedächtnis, die anhaltende Aufmerksamkeit und die Exekutivfunktion. Es muss jedoch beachtet werden, dass während viele Studien über prokognitive Wirkungen von Koffein berichten, andere keine signifikanten Verbesserungen oder Defizite in der Leistungsfähigkeit berichten. Dies kann zumindest teilweise durch Beweise erklärt werden, die auf eine „umgekehrte U-förmige“ Dosis-Wirkungs-Kurve für Koffein hindeuten, wobei niedrigere Dosen positive Auswirkungen auf die Leistung haben, während hohe Dosen (d. h. über 500 mg) eine Leistungsminderung verursachen.

Innerhalb der Bereiche Aufmerksamkeit und Informationsverarbeitung bieten die elektroenzephalographisch (EEG) abgeleiteten ereignisbezogenen Potentiale (ERPs) eine äußerst empfindliche Methode zur Indizierung von Kognition, die Verhaltensbeobachtungen sowohl ergänzen als auch verdeutlichen kann. Die ERP-Wellenform wird als Reaktion auf einen bestimmten Stimulus wie Töne oder Lichtblitze oder kognitive Ereignisse wie Erkennung, Entscheidungsfindung oder Reaktion auf bestimmte Stimuli-Ereignisse ausgelöst. Insbesondere stellen ERPs einen Durchschnitt der neuronalen Aktivität dar, die dem Beginn eines Stimulus folgt. In Studien, die die Auswirkungen von Koffein auf das Gehirn untersuchen, scheinen EEG/ERPs gegenüber bildgebenden Verfahren wie fMRT und PET vorzuziehen zu sein, da die vasokonstriktive Natur von Koffein diese letzteren Techniken, die den kortikalen Blutfluss modellieren, verwirren kann. EEG/ERPs vermeiden diese potenziellen Verwechslungen und bieten darüber hinaus eine zeitliche Auflösung, die einigen der ausgefeilteren Bildgebungsverfahren (d. h. PET, fMRI), wodurch diese Methode viel besser geeignet ist, um sofortige Änderungen in der Informationsverarbeitung zu erfassen. Während die Literatur über die Auswirkungen von Koffein auf ERP-indizierte kognitive Prozesse begrenzt ist, gibt es Hinweise auf koffeinverstärkende ERPs. In einer solchen Studie gab es nicht nur eine schnellere Verhaltensreaktion während einer visuellen Suchaufgabe mit Koffein (vs. Placebo), aber auch schnellere ERP-Messungen der Zielerkennung, obwohl Koffein die ERP-Amplituden nicht veränderte.

Während ein charakteristisches Merkmal von SZ die neurokognitive Beeinträchtigung ist, überschneiden sich diese Defizite insbesondere mit den kognitiven Bereichen, die durch Koffein verbessert werden. Zu den Kerndefekten, die bei SZ beobachtet werden, gehört eine Dysfunktion des Aufmerksamkeitssystems, die bei Patienten beobachtet werden kann, die sowohl akut psychotisch als auch in Remission sind. Aufmerksamkeitsdefizite bei SZ umfassen sowohl die Veränderung der anhaltenden Aufmerksamkeit, insbesondere gemessen an kontinuierlichen Leistungsaufgaben, als auch die visuelle selektive Aufmerksamkeit (Luck & Gold, 2008), gemessen an visuellen Suchaufgaben. Es wurde ferner vermutet, dass diese Aufmerksamkeitsdefizite innerhalb von SZ zu einer Dysfunktion des zentralen Exekutiv- und Arbeitsgedächtnisses beitragen, dem System mit begrenzter Kapazität zum Speichern und Bearbeiten von Informationen für kurze Zeiträume (bis zu ~ 30 s), um komplexe auszuführen kognitive Operationen wie Planung, Argumentation und Problemlösung. Beeinträchtigungen in Arbeitsgedächtnisprozessen, wie sie durch die n-back-Aufgabe indiziert werden, sind ein robustes Merkmal von SZ, sind über die Zeit stabil und unabhängig von psychotischen Symptomen.

Während es eine, wenn auch kleine, Literatur gibt, die die Auswirkungen von Koffein auf die Kognition und Gehirnaktivität bei gesunden Personen untersucht, sind solche Forschungsberichte in SZ so gut wie nicht vorhanden (basierend auf umfangreichen Suchen sowohl bei PsycINFO als auch bei PubMed). Diese Lücke in der Literatur ist angesichts der in SZ beobachteten Raten des Koffeinkonsums besonders bemerkenswert. Die einzigen Studien, die untersuchten, wie Koffein die kognitiven Prozesse in SZ beeinflussen könnte, wurden in Tiermodellen durchgeführt, in denen mit MK-801 (einem potenten NMDA-Rezeptorantagonisten) infundierte Mäuse verwendet wurden. Innerhalb dieses Verhaltensmodells von SZ verbesserte die chronische Behandlung mit Koffein die Messung des Langzeitgedächtnisses, während in einer Studie MK-801-induzierte perseverative Fehler reduziert wurden, während eine andere Studie keine Auswirkungen von chronischem Koffein auf die Kognition bei Mäusen fand, die eine signifikant höhere Dosis erhielten MK-801.

1.2 Ziel. Dieses Projekt schlägt vor zu untersuchen, wie Koffein ERP-indizierte Aspekte der Kognition bei SZ-Patienten verändert. Neurale (ERPs) und Verhaltenskorrelate (Treffer, Reaktionszeit) der kognitiven Leistung werden in einem randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Design mit einer Reihe etablierter kognitiver Paradigmen untersucht, die sowohl Defizite in SZ gezeigt haben als auch damit verbunden sind mit koffeininduzierter Verbesserung: ein Paradigma der visuellen selektiven Aufmerksamkeit (visuelle Suchaufgabe), ein Paradigma des Arbeitsgedächtnisses (N-back) und ein Paradigma der anhaltenden Aufmerksamkeit (AX-CPT). Die primären Ergebnismaße sind ERP-Amplituden und -Latenzen. Sekundäre Indizes umfassen Verhaltensmaße der Leistung, einschließlich Genauigkeit (% richtig), Reaktionszeiten und Maße der Signalerkennung (d. h. d'). Während die Forscher erwarten, dass Koffein das Verhalten und die neuronalen Indizes in beiden Gruppen verbessert, erwarten die Forscher, dass dieser Effekt bei SZ-Patienten aufgrund der erwarteten niedrigeren Ausgangswerte stärker ist.

2. Materialien und Methoden. 2.1 Studiendesign und -verfahren. Diese Studie wird ein randomisiertes, placebokontrolliertes, doppelblindes Design mit wiederholten Messungen verwenden, das aus zwei experimentellen Sitzungen besteht, die mindestens 24 Stunden voneinander getrennt sind, wobei die Teilnehmer an einem Tag Koffein und am anderen Tag ein Placebo erhalten. Die Reihenfolge der Koffeinverabreichung wird ausbalanciert, so dass der Hälfte der Teilnehmer in der ersten Sitzung nach dem Zufallsprinzip Koffein und in der zweiten Sitzung Placebo verabreicht wird, während der verbleibenden Hälfte Koffein und Placebo in umgekehrter Reihenfolge verabreicht werden. Vor den experimentellen Sitzungen werden die Teilnehmer ihre informierte Zustimmung geben, nachdem sie Gelegenheit erhalten haben, die Studienbeschreibung zu lesen und alle Fragen beantwortet zu bekommen, demografische Fragebögen auszufüllen und experimentelle Sitzungen geplant werden. Die Teilnehmer besuchen das BIOTIC Neuroimaging Research Lab am QEII Health Sciences Center (Halifax, NS) für einen Vormittag (d. h. Testbeginn zwischen 9-11 Uhr) Testsitzung. Die Teilnehmer müssen ab Mitternacht des Vortages auf illegale Drogen, rezeptfreie Medikamente, Alkohol und Zigaretten verzichten. SZ-Patienten werden nicht aufgefordert, ein aktuelles Medikationsschema zu stoppen oder zu unterbrechen. Darüber hinaus werden die Teilnehmer gebeten, mindestens 6 Stunden vor der Testsitzung auf Koffein (einschließlich Kaffee, Tee und Cola) zu verzichten, um eine angemessene Beseitigung des zirkulierenden Koffeins sicherzustellen (Halbwertszeit = 2,5–4,5 Stunden). Bei der Ankunft im Labor wird nach Selbstbericht über die Einhaltung der Abstinenz vor dem Test eine medikamentöse Behandlung verabreicht, EEG-Elektroden werden angebracht und 30 Minuten nach der Medikamentenverabreichung werden die Freiwilligen mit der Testbatterie bewertet, die randomisiert präsentiert wird um Ordnungseffekte zu vermeiden. Alle Testverfahren werden in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und nach Zustimmung der zuständigen Forschungsethikgremien durchgeführt.

2.2 Koffein. Wie in früheren Studien, in denen die Auswirkungen von Koffein auf elektrophysiologische Messungen untersucht wurden, werden die Teilnehmer in jeder Sitzung gebeten, (mit Wasser) eine von zwei identischen Pillenkapseln zu schlucken, die entweder Koffein (200 mg) oder ein Placebo enthalten. Diese Methode und Dosierung wurden ausgewählt, da die orale Verabreichung von Koffein zu einer effizienten Absorption führt, während die mittlere Dosis, die für die meisten Koffeinstudien typisch ist, weit verbreitete, starke zerebrale Wirkungen hat. Darüber hinaus ermöglicht die Verabreichung von Koffein in Pillenform eine bessere Kontrolle über die Dosierung und erleichtert Doppelblindverfahren, während gleichzeitig auf potenziell verwirrende sensorische Effekte (z. Geruch, Geschmack von Kaffee).

2.3 Testbatterie. 2.3.1 Visuelle Suchaufgabe. Die Aufgabe der visuellen Suche folgt der Methodik, die von Lorenzo-Lopez und Kollegen beschrieben und zuvor in der Psychopharmakologieforschung verwendet wurde. Kurz gesagt, die Teilnehmer werden angewiesen, eine visuelle Suche durchzuführen, die darin besteht, einen Zielreiz (vertikaler Balken) in einer Reihe von Ablenkern (horizontale Balken) zu erkennen, indem sie angeben, ob das Ziel in jeder Suchreihe vorhanden oder nicht vorhanden war, indem sie auf eine grüne Taste drücken Taste auf einem Antwortfeld mit einer Hand bzw. eine rote Taste mit der anderen Hand. Verhaltensmaße umfassen die Anzahl der richtigen Antworten und die Reaktionszeiten (RTs) der richtigen Antworten. Zu den interessierenden neuronalen (ERP) Maßen gehören der N2pc, ein Index der visuellen räumlichen Verschiebungen der Aufmerksamkeit auf den Ort des Ziels oder Distraktors, und der P3b, ein Index der Zielerkennung. Die Amplituden dieser ERPs geben die Menge an Ressourcen an, die dem zugehörigen kognitiven Prozess zugewiesen sind, während die Latenz die Verarbeitungsgeschwindigkeit darstellt. Hypothesen: Koffein beschleunigt signifikant die Verhaltensindizes der Zielerkennung (d.h. reduzierte RTs) und damit verbundene neurale Wellenformen (d. h. reduzierte Latenz von N2pc & P3b) in beiden Gruppen, wobei eine Zunahme der Amplitude nur bei SZ-Patienten beobachtet wurde.

2.3.2 Visuelle Daueraufmerksamkeit (AX-CPT). Anhaltende Aufmerksamkeit wird innerhalb der A-X-Version der kontinuierlichen Leistungsaufgabe (AX-CPT) bewertet. Den Teilnehmern wird eine Reihe von Buchstaben vorgelegt und sie werden angewiesen, auf den Buchstaben „X“ nur dann zu antworten, wenn ihm unmittelbar ein „A“ vorangestellt ist. Um die anhaltende Aufmerksamkeit zu testen, werden 400 Buchstaben über einen Zeitraum von 11 Minuten präsentiert, bestehend aus 80 Hinweisen ("A"), 40 Zielen ("A" gefolgt von "X"), 40 NoGos ("A" gefolgt von Any). anderer Buchstabe) und 240 Distraktoren (andere Buchstaben oder „X“ ohne vorangestelltes „A“). Verhaltensendpunkte umfassen die Anzahl und RTs korrekter Reaktionen und Fehlalarme (d. h. nicht zielgerichtete Reaktionen). Zu den interessierenden neuronalen (ERP) Messungen gehört der P3b, um Ziele zu korrigieren. Hypothesen: In Übereinstimmung mit früheren Berichten über anhaltende Aufmerksamkeit wird Koffein die Verhaltensleistung nicht beeinflussen, aber die P300-Amplituden erhöhen, wobei dieser Effekt (im Vergleich zu Placebo) in beiden Teilnehmergruppen beobachtet wird.

2.3.3 Visuelles Arbeitsgedächtnis. Dieses Paradigma, das zuvor in der Psychopharmakologieforschung verwendet wurde, verwendet vier randomisierte Bedingungen der verbalen N-Back-Aufgabe; jede Bedingung hat identische Stimuli und Reaktionsanforderungen, besteht aber aus zunehmender Belastung des Arbeitsgedächtnisses. Eine Reihe von Buchstaben wird präsentiert und die Teilnehmer müssen nur dann so schnell wie möglich antworten, wenn der Buchstabe auf dem Bildschirm mit dem Buchstaben n Stimuli übereinstimmt (d. h. für die 0-Zurück-Bedingung ist das Ziel jeder Buchstabe, der mit einem Prä übereinstimmt -spezifizierter Buchstabe (x), während in den 1-zurück-, 2-zurück- und 3-zurück-Bedingungen ein Ziel jeder Buchstabe ist, der mit dem Buchstaben identisch ist, der jeweils vor einem, zwei oder drei Versuchen präsentiert wird). Da die N-Back-Aufgabe die Speicherung, Aktualisierung und Manipulation von Informationen erfordert, ist sie zum dominierenden Werkzeug geworden, das bei der Bewertung von WM-Steuerungsfunktionen verwendet wird. Zu den Verhaltensendpunktmessungen gehören Genauigkeit (% korrekte Zielerkennungen) und Reaktionszeit (ms) auf Ziele. Zusätzlich werde ich für jede Bedingung und jede medikamentöse Behandlung die Signaldetektionsempfindlichkeit (d') und die Reaktionsverzerrung (C) berechnen. Elektrophysiologische Endpunktmaße umfassen Amplituden und Latenzen des P3b zu Zielen. Hypothesen: Ähnlich wie bei den anderen Paradigmen und im Einklang mit Verhaltensstudien zu den Auswirkungen von Koffein auf das n-back-indizierte Arbeitsgedächtnis erwarten die Forscher, dass Koffein die RTs und die P300-Latenz in beiden Gruppen reduzieren wird.

2.4 EEG-Aufzeichnung und ERP-Berechnung. ERPs werden aus der EEG-Aktivität extrahiert, die von einer Elektrodenkappe mit Ag+/Ag+-Cl--aktiven Elektroden an vierundsechzig Kopfhautstellen gemäß dem 10-10-System der Elektrodenplatzierung aufgezeichnet wird, einschließlich: drei Mittellinienstellen (frontal [Fz], zentral [Cz], parietal [Pz]); drei linke Hemisphäre (frontal [F3], zentral [C3], parietal [P3]) und drei rechte Hemisphäre (frontal [F4], zentral [C4], parietal [P4]) Kopfhautstellen; und bilaterale Mastoidaktivität. Elektroden werden auch auf der Mitte der Stirn und der Nase platziert, um als Erdung bzw. Referenz zu dienen. Bipolare Aufzeichnungen der horizontalen (HEOG) und vertikalen (VEOG) Elektrookulogramm-Aktivität werden von supra-/suborbitalen bzw. externen Canthi-Stellen genommen. Alle Elektrodenimpedanzen werden unter 5 kOhm gehalten. Die elektrische Aktivität wird mit einem Verstärkerbandpass von 0,1 und 30 Hz aufgezeichnet, bei 500 Hz digitalisiert und für eine spätere Offline-Analyse auf der Festplatte gespeichert. Stimuli (und daraus resultierende Auslöser für die ERP-Analyse) werden durch Präsentationssoftware (Neurobehavioural Systems, Berkeley CA) 2.5 Fragebögen generiert. Um die klinischen Variablen bei SZ-Patienten sowie den Koffeinkonsum zu bewerten, werden 2 Fragebögen verabreicht: 1) Bewertungsskala für psychotische Symptome (PSYRATS). Der PSYRATS wurde entwickelt, um akustische Halluzinationen und Wahnvorstellungen zu quantifizieren, die beide mit dem Konsum von Koffein in Verbindung gebracht wurden; 2) Fragebogen zum Koffeinkonsum (CCQ). Sammelt detaillierte Informationen zum Koffeinkonsum, einschließlich Koffeinquellen (z. B. Kaffee, Cola usw.) und Zeitraum des Koffeinkonsums. Da diese beiden Fragebögen das Merkmal (vs. staatlichen) Maßnahmen, werden diese nur einmal durchgeführt.

2.6 Datenanalyse. Die Daten werden separaten ANOVA/ANCOVA-Verfahren unterzogen (SPSS, IBM Corp., Armonk NY). Für jedes Paradigma werden Endpunktmessungen durch gemischte ANOVAs analysiert, mit Faktoren zwischen Gruppen (2 Ebenen: Patienten, Kontrollen) und Faktoren innerhalb der Gruppe/wiederholte Messungen, einschließlich Arzneimittel (Koffein, Placebo). Die Analyse der EEG/ERP-Endpunkte umfasst auch die Kopfhautstelle als gruppeninternen Faktor. Als Kovariate wird der tägliche Koffeinkonsum (gemessen mit dem CCQ) verwendet. Nachverfolgung signifikanter (Greenhouse-Geisser-korrigierter) Haupt- oder Wechselwirkungseffekte (p < 0,05) werden mit Bonferroni-adjustierten Planvergleichen unter Verwendung separater (vs. gepoolt) Fehlerschätzungen. Um die Korrelation zwischen verhaltensbezogenen/elektrophysiologischen Endpunkten und Maßen des Koffeinkonsums zu untersuchen, werden zweiseitige Spearman-Rho-Korrelationen zwischen Konsummaßen und ERP-Amplituden/Latenzen unter Placebo- und Arzneimittelbedingungen sowie zwischen Konsummaßen und Maßen des Drogenkonsums durchgeführt -assoziierte Änderung der ERP-Endpunkte insgesamt und innerhalb beider Gruppen.