Wpływ kofeiny na funkcje poznawcze w schizofrenii

1.1 Tło. Kofeina jest najczęściej używanym narkotykiem psychoaktywnym w Kanadzie, regularnie spożywanym przez 88% dorosłej populacji i jest wyjątkowa, ponieważ jest to „narkotyk od kołyski po grób”. W Kanadzie kawa jest najczęściej spożywanym źródłem kofeiny, a także herbata, czekolada i napoje energetyczne. Ten znaczny wskaźnik spożycia jest prawdopodobnie częściowo spowodowany działaniem kofeiny na ludzki mózg, co skutkuje zwiększonym pobudzeniem, podwyższonym nastrojem i ulepszeniami poznawczymi. Wpływ kofeiny, przynajmniej na poziomach typowych dla spożycia przez ludzi, jest przede wszystkim związany z jej działaniem na receptory adenozyny. Antagonistyczne działanie kofeiny na adenozynę widać już po jednej filiżance kawy, przy czym zwiększone spożycie skutkuje zwiększoną blokadą. Receptory adenozyny są rozmieszczone we wszystkich komórkach mózgowych, przyczyniając się do zdolności kofeiny do wpływania na wiele obszarów mózgu.

Podczas gdy poziomy spożycia kofeiny są uważane za wysokie w populacji ogólnej, istnieją pewne dowody na to, że mogą być nawet wyższe u pacjentów ze schizofrenią (SZ). W niedawnym amerykańskim badaniu 146 mieszkających w społeczności osób z SZ dzienne spożycie kofeiny było prawie dwukrotnie większe niż obserwowane w zdrowej populacji kontrolnej (471,6 mg/dzień w porównaniu z 254,2). mg/dzień; p < 0,001). Co więcej, 13% badanej populacji SZ spożywało ponad 1000 mg kofeiny dziennie, przy czym najwyższe zaobserwowane spożycie wynosiło 2647,2 mg dziennie. Aby umieścić to w kontekście, Health Canada zaleca dorosłym spożywanie nie więcej niż 400 mg kofeiny dziennie, a dawki powyżej 250 mg mogą potencjalnie wywoływać objawy lęku, pobudzenia, drażliwości i bezsenności. Wysokie dawki kofeiny są szczególnie niepokojące dla osób z SZ, ponieważ kofeina zmienia aktywność dopaminergiczną w neuronach postsynaptycznych poprzez swoje działanie na receptory adenozyny A2A; wzmacnia to funkcję dopaminy, powodując zwiększoną aktywność lokomotoryczną i wydaje się nasilać objawy pozytywne, takie jak urojenia i halucynacje. Innym działaniem kofeiny, które ma szczególne znaczenie dla SZ, jest jej interakcja z atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, takimi jak klozapina. Zarówno klozapina, jak i kofeina są metabolizowane w wątrobie przez układ cytochromu P450, aw szczególności przez izoenzym CYP1A2. Zgłaszano, że konkurencja między klozapiną a kofeiną podnosi poziom leków przeciwpsychotycznych we krwi, zwiększając ryzyko klinicznie istotnych działań niepożądanych przy wysokich dawkach kofeiny. W związku z tym, biorąc pod uwagę wysoki poziom spożycia i potencjalne negatywne skutki uboczne kofeiny w SZ, ważne jest zrozumienie mechanizmów korowych leżących u podstaw stosowania kofeiny.

Ponieważ kofeina jest stosowana głównie ze względu na postrzegane właściwości pobudzające, w tym zwiększoną czujność umysłową i zwiększoną energię, przeprowadzono badania w celu zbadania wpływu kofeiny na funkcje poznawcze u ludzi. Badania te wykazały korzystny wpływ kofeiny na szeroki zakres procesów poznawczych, w tym werbalną pamięć roboczą, ciągłą uwagę i funkcje wykonawcze. Należy jednak zauważyć, że podczas gdy wiele badań donosi o prokognitywnym działaniu kofeiny, inne nie zgłaszają znaczącej poprawy lub deficytów wydajności. Można to przynajmniej częściowo wyjaśnić dowodami sugerującymi krzywą odpowiedzi na dawkę w kształcie „odwróconej litery U” dla kofeiny, w której niższe dawki mają pozytywny wpływ na wydajność, podczas gdy wysokie dawki (tj. Powyżej 500 mg) powodują spadek wydajności.

W obszarach uwagi i przetwarzania informacji potencjały związane ze zdarzeniami (ERP) pochodzące z elektroencefalografii (EEG) zapewniają niezwykle czułą metodę indeksowania poznania, która może zarówno uzupełniać, jak i wyjaśniać obserwacje behawioralne. Fala ERP jest wywoływana w odpowiedzi na określony bodziec, taki jak dźwięki lub błyski światła, lub zdarzenia poznawcze, takie jak rozpoznanie, podjęcie decyzji lub reakcja na określone zdarzenia bodźcowe. W szczególności ERP reprezentują średnią aktywności neuronalnej, która następuje po wystąpieniu bodźca. W badaniach oceniających wpływ kofeiny na mózg, EEG / ERP wydają się być lepsze niż techniki neuroobrazowania, takie jak fMRI i PET, ponieważ zwężający naczynia charakter kofeiny może zakłócić te ostatnie techniki, które modelują korowy przepływ krwi. EEG/ERP pozwalają uniknąć tych potencjalnych zakłóceń, a ponadto zapewniają rozdzielczość czasową znacznie lepszą niż niektóre bardziej wyrafinowane techniki obrazowania (tj. PET, fMRI), dzięki czemu ta metodologia jest znacznie bardziej odpowiednia do wychwytywania natychmiastowych zmian w przetwarzaniu informacji. Chociaż literatura dotycząca wpływu kofeiny na procesy poznawcze indeksowane przez ERP jest ograniczona, istnieją dowody na to, że ERP wzmacniają kofeinę. W jednym z takich badań nie tylko szybsza była reakcja behawioralna podczas zadania wyszukiwania wizualnego z kofeiną (w porównaniu z kofeiną). placebo), ale także szybsze pomiary ERP wykrywania celu, chociaż kofeina nie zmieniała amplitudy ERP.

Podczas gdy cechą charakterystyczną SZ jest upośledzenie funkcji neurokognitywnych, deficyty te wyraźnie pokrywają się z domenami poznawczymi, które są poprawiane przez kofeinę. Wśród podstawowych defektów obserwowanych w SZ jest dysfunkcja systemów uwagi, którą można zaobserwować zarówno u pacjentów w ostrej fazie psychotycznej, jak iw fazie remisji. Deficyty uwagi w SZ obejmują zarówno zmianę podtrzymywanej uwagi, szczególnie mierzonej za pomocą ciągłych zadań wydajnościowych, jak i wizualnej selektywnej uwagi (Luck & Gold, 2008), mierzonej za pomocą zadań wyszukiwania wizualnego. Sugerowano ponadto, że w SZ te deficyty uwagi przyczyniają się do dysfunkcji centralnej pamięci wykonawczej i roboczej, ograniczonej zdolności systemu do przechowywania i manipulowania informacjami przez krótkie okresy czasu (do ~30 s), w celu wykonywania złożonych operacje poznawcze, takie jak planowanie, rozumowanie i rozwiązywanie problemów. Upośledzenie procesów pamięci roboczej, takich jak te indeksowane przez zadanie n-back, jest solidną cechą SZ, jest stabilne w czasie i niezależne od objawów psychotycznych.

Chociaż istnieje literatura, choć niewielka, badająca wpływ kofeiny na funkcje poznawcze i aktywność mózgu u zdrowych osób, takie raporty z badań prawie nie istnieją w SZ (oparte na szeroko zakrojonych poszukiwaniach zarówno w PsycINFO, jak i PubMed). Ta luka w literaturze jest szczególnie zauważalna, biorąc pod uwagę wskaźniki spożycia kofeiny obserwowane w SZ. Jedyne badania dotyczące wpływu kofeiny na procesy poznawcze w SZ przeprowadzono na modelach zwierzęcych wykorzystujących infuzję MK-801 (silnego antagonisty receptora NMDA). W ramach tego behawioralnego modelu SZ przewlekłe leczenie kofeiną poprawiło wskaźniki pamięci długoterminowej, jednocześnie zmniejszając błędy perseweracyjne wywołane przez MK-801 w jednym badaniu, podczas gdy inne badanie nie wykazało wpływu przewlekłej kofeiny na funkcje poznawcze u myszy, którym podano znacznie wyższą dawkę kofeiny. MK-801.

1.2 Cel. Ten projekt proponuje zbadanie, w jaki sposób kofeina zmienia aspekty poznawcze indeksowane przez ERP u pacjentów z SZ. Neuronowe (ERP) i behawioralne (uderzenia, czas reakcji) korelaty wydajności poznawczej zostaną zbadane w ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo projektu z baterią dobrze ugruntowanych paradygmatów poznawczych, które zarówno wykazały deficyty w SZ, jak i są związane ze wzmocnieniem wywołanym kofeiną: paradygmat wizualnej selektywnej uwagi (zadanie wyszukiwania wizualnego), paradygmat pamięci roboczej (N-back) i paradygmat ciągłej uwagi (AX-CPT). Głównymi miarami wyników będą amplitudy i opóźnienia ERP. Wskaźniki drugorzędne będą obejmować behawioralne miary wydajności, w tym dokładność (% poprawności), czasy reakcji i miary wykrywania sygnału (tj. d'). Podczas gdy badacze spodziewają się, że kofeina poprawi wskaźniki behawioralne i neuronalne w obu grupach, badacze spodziewają się, że efekt ten będzie silniejszy u pacjentów z SZ ze względu na oczekiwane niższe wartości wyjściowe.

2. Materiały i metody. 2.1 Projekt i procedura badania. W tym badaniu wykorzystamy randomizowany, kontrolowany placebo, podwójnie ślepy, powtarzalny projekt składający się z dwóch sesji eksperymentalnych oddzielonych co najmniej 24 godzinami, z uczestnikami otrzymującymi kofeinę jednego dnia i placebo drugiego dnia. Kolejność podawania kofeiny zostanie zrównoważona, tak że połowie uczestników losowo podaje się kofeinę w pierwszej sesji i placebo w drugiej sesji, podczas gdy pozostałej połowie podaje się kofeinę i placebo w odwrotnej kolejności. Przed sesjami eksperymentalnymi uczestnicy wypełnią świadomą zgodę, mając możliwość przeczytania opisu badania i odpowiedzi na wszelkie pytania, wypełnią kwestionariusze demograficzne i zostaną zaplanowane sesje eksperymentalne. Uczestnicy wezmą udział w laboratorium BIOTIC Neuroimaging Research Lab w Centrum Nauk o Zdrowiu QEII (Halifax, NS) na poranek (tj. testowanie rozpoczynające się w godzinach 9-11) sesja testowa. Uczestnicy będą zobowiązani do powstrzymania się od narkotyków, leków dostępnych bez recepty, alkoholu i papierosów począwszy od północy poprzedniego dnia. Pacjenci z SZ nie będą proszeni o przerwanie lub wstrzymanie jakiegokolwiek aktualnego schematu leczenia. Dodatkowo uczestnicy zostaną poproszeni o powstrzymanie się od spożywania kofeiny (w tym kawy, herbaty i coli) przez co najmniej 6 godzin przed sesją testową, aby zapewnić odpowiedni klirens krążącej kofeiny (okres półtrwania = 2,5-4,5 godziny). Po przybyciu do laboratorium, po samooświadczeniu o przestrzeganiu abstynencji przed badaniem, zostanie podane leczenie farmakologiczne, zastosowane zostaną elektrody EEG, a 30 minut po podaniu leku ochotnicy zostaną poddani ocenie baterii testowej, przedstawionej w randomizowanym aby uniknąć efektów porządkowych. Wszystkie procedury testowe zostaną przeprowadzone zgodnie z Deklaracją Helsińską i po zatwierdzeniu przez odpowiednie komisje ds. etyki badań.

2.2 Kofeina. Podobnie jak w poprzednich badaniach oceniających wpływ kofeiny na pomiary elektrofizjologiczne, w każdej sesji uczestnicy będą proszeni o połknięcie (popijając wodą) jednej z dwóch identycznych kapsułek zawierających kofeinę (200 mg) lub placebo. Ta metoda i dawkowanie zostały wybrane, ponieważ doustne podawanie kofeiny skutkuje wydajną absorpcją, podczas gdy wykazano, że dawka średniej wielkości, typowa dla większości badań kofeiny na funkcje poznawcze, wywiera rozległy, silny wpływ na mózg. Co więcej, podawanie kofeiny w postaci tabletek pozwala na większą kontrolę nad dawkowaniem i ułatwia procedury podwójnie ślepej próby, jednocześnie kontrolując potencjalne zakłócające efekty sensoryczne (np. zapach, smak kawy).

2.3 Test baterii. 2.3.1 Zadanie wyszukiwania wizualnego. Zadanie wyszukiwania wizualnego będzie zgodne z metodologią opisaną przez Lorenzo-Lopeza i współpracowników i stosowaną wcześniej w badaniach psychofarmakologicznych. Krótko mówiąc, uczestnicy zostaną poinstruowani, aby przeprowadzić wyszukiwanie wizualne, które polega na wykryciu docelowego bodźca (pionowy słupek) wśród szeregu dystraktorów (poziomych słupków) poprzez wskazanie, czy cel był obecny, czy nie w każdym układzie wyszukiwania, naciskając zielony przycisk jedną ręką przycisk na klawiaturze odpowiedzi, a drugą ręką czerwony przycisk. Miary behawioralne będą obejmować liczbę poprawnych odpowiedzi oraz czasy reakcji (RT) poprawnych odpowiedzi. Interesujące miary neuronowe (ERP) obejmują N2pc, wskaźnik wizualnych przesunięć przestrzennych uwagi względem lokalizacji celu lub dystraktora, oraz P3b, wskaźnik wykrywania celu. Amplitudy tych ERP wskazują ilość zasobów przydzielonych do powiązanego procesu poznawczego, podczas gdy opóźnienie reprezentuje szybkość przetwarzania. Hipotezy: Kofeina znacznie przyspieszy behawioralne wskaźniki wykrywania celu (tj. zredukowane RT) i związane z nimi przebiegi neuronowe (tj. zmniejszone opóźnienie N2pc i P3b) w obu grupach, ze wzrostem amplitudy obserwowanym tylko u pacjentów z SZ.

2.3.2 Wizualna ciągła uwaga (AX-CPT). Trwała uwaga zostanie oceniona w ramach wersji A-X zadania ciągłego wykonywania (AX-CPT). Uczestnicy otrzymają serię liter i zostaną poinstruowani, aby odpowiedzieć na literę „X” tylko wtedy, gdy była ona bezpośrednio poprzedzona literą „A”. W celu przetestowania trwałej uwagi, w ciągu 11 minut zostanie przedstawionych 400 liter składających się z 80 wskazówek („A”), 40 celów („A”, po którym następuje „X”), 40 NoGo („A”, po którym następuje dowolny inna litera) oraz 240 dystraktorów (inne litery lub „X” nie poprzedzone „A”). Behawioralne punkty końcowe obejmują liczbę i RT prawidłowych odpowiedzi oraz fałszywych alarmów (tj. odpowiedzi niedocelowych). Interesujące miary neuronowe (ERP) obejmują P3b do korygowania celów. Hipotezy: Zgodnie z wcześniejszymi doniesieniami dotyczącymi utrzymywania uwagi, kofeina nie wpłynie na zachowanie, ale zwiększy amplitudy P300, przy czym efekt ten (w porównaniu z placebo) jest widoczny w obu grupach uczestników.

2.3.3 Wizualna pamięć robocza. Ten paradygmat, który był wcześniej używany w badaniach psychofarmakologicznych, będzie wykorzystywał cztery losowe warunki werbalnego zadania N-Back; każdy stan będzie miał identyczne bodźce i wymagania dotyczące odpowiedzi, ale będzie polegał na zwiększaniu poziomu obciążenia pamięci roboczej. Zostanie zaprezentowana seria liter, a uczestnicy będą musieli odpowiedzieć tak szybko, jak to możliwe, tylko wtedy, gdy litera na ekranie pasuje do litery n bodźca wstecznego (tj. -określona litera (x), podczas gdy w warunkach 1-tył, 2-tył i 3-tył celem jest dowolna litera, która jest identyczna z literą prezentowaną odpowiednio jedną, dwie lub trzy próby wstecz). Ponieważ zadanie N-back wymaga przechowywania, aktualizowania i manipulowania informacjami, stało się dominującym narzędziem używanym do oceny funkcji kontrolnych WM. Behawioralne pomiary punktów końcowych będą obejmować dokładność (% prawidłowych wykrytych celów) i czas reakcji (ms) na cele. Dodatkowo dla każdego stanu i każdego leczenia lekowego obliczę czułość wykrywania sygnału (d') i błąd odpowiedzi (C). Miary elektrofizjologiczne punktu końcowego obejmują amplitudy i opóźnienia P3b względem celów. Hipotezy: Podobnie jak w przypadku innych paradygmatów i zgodnie z badaniami behawioralnymi wpływu kofeiny na pamięć roboczą z indeksem n-back, badacze spodziewają się, że kofeina zmniejszy RT i zmniejszy opóźnienie P300 w obu grupach.

2.4 Rejestracja EEG i obliczenia ERP. ERP zostaną wyodrębnione z aktywności EEG zarejestrowanej z czepka elektrody z aktywnymi elektrodami Ag+/Ag+-Cl- w sześćdziesięciu czterech miejscach skóry głowy zgodnie z systemem rozmieszczenia elektrod 10-10, w tym: trzy miejsca w linii środkowej (czołowe [Fz], centralne [Cz], ciemieniowy [Pz]); trzy miejsca na lewej półkuli (czołowa [F3], środkowa [C3], ciemieniowa [P3]) i trzy na prawej półkuli (czołowa [F4], środkowa [C4], ciemieniowa [P4]); i obustronna aktywność wyrostka sutkowatego. Elektrody zostaną również umieszczone na środku czoła i nosa, aby służyć odpowiednio jako masa i punkt odniesienia. Dwubiegunowe zapisy poziomej (HEOG) i pionowej (VEOG) aktywności elektrookulogramu zostaną wykonane odpowiednio z miejsc nadoczodołowych/podoczodołowych i zewnętrznych kątów. Wszystkie impedancje elektrod będą utrzymywane poniżej 5 kiloomów. Aktywność elektryczna będzie rejestrowana ze wzmacniaczem o częstotliwości 0,1 i 30 Hz, przetwarzana na postać cyfrową przy 500 Hz i przechowywana na dysku twardym do późniejszej analizy offline. Bodźce (i wynikające z nich wyzwalacze do analizy ERP) będą generowane przez oprogramowanie do prezentacji (Neurobehavioural Systems, Berkeley CA) 2.5 Kwestionariusze. W celu oceny zmiennych klinicznych u pacjentów z SZ oraz spożycia kofeiny zostaną zastosowane 2 kwestionariusze: 1) Skala Oceny Objawów Psychotycznych (PSYRATS). PSYRATS jest przeznaczony do ilościowej oceny halucynacji i urojeń słuchowych, z których oba są związane ze spożyciem kofeiny; 2) Kwestionariusz spożycia kofeiny (CCQ). Gromadzi szczegółowe informacje na temat spożycia kofeiny, w tym źródła kofeiny (np. kawa, cola itp.) oraz okres spożycia kofeiny. Ponieważ oba te kwestionariusze badają cechę (vs. stanowe), będą stosowane tylko raz.

2.6 Analiza danych. Dane zostaną poddane odrębnym procedurom ANOVA/ANCOVA (SPSS, IBM Corp., Armonk NY). Dla każdego paradygmatu pomiary punktu końcowego zostaną przeanalizowane za pomocą mieszanych ANOVA, z czynnikami międzygrupowymi (2 poziomy: pacjenci, kontrole) i wewnątrzgrupowymi/powtórzonymi pomiarami, w tym lekami (kofeina, placebo). Analiza punktów końcowych EEG/ERP będzie również obejmować miejsce na skórze głowy jako czynnik wewnątrzgrupowy. Dzienne spożycie kofeiny (zmierzone za pomocą CCQ) zostanie użyte jako zmienna towarzysząca. Kontynuacja znaczących (skorygowanych przez Greenhouse-Geisser) efektów głównych lub interakcji (p < 0,05) zostaną przeprowadzone z planowanymi porównaniami skorygowanymi o Bonferroniego przy użyciu oddzielnych (w porównaniu z połączone) oszacowania błędów. W celu zbadania korelacji między behawioralnymi/elektrofizjologicznymi punktami końcowymi a pomiarami spożycia kofeiny, zostaną przeprowadzone dwustronne korelacje rho Spearmana między pomiarami spożycia a amplitudami/opóźnieniami ERP w warunkach placebo i leku, a także między pomiarami spożycia a pomiarami leku -powiązana zmiana w punktach końcowych ERP ogólnie iw obu grupach.