O impacto da cafeína na cognição na esquizofrenia

1.1 Antecedentes. A cafeína é a droga psicoativa mais consumida no Canadá, com consumo regular por 88% da população adulta e é única por ser uma “droga do berço ao túmulo”. No Canadá, o café é a fonte de cafeína mais consumida, enquanto chá, chocolate e bebidas energéticas também são significativamente usados. Essa taxa significativa de consumo provavelmente se deve em parte às ações da cafeína no cérebro humano, resultando em maior excitação, humor elevado e melhorias cognitivas. Os efeitos da cafeína, pelo menos em níveis tipicamente observados no consumo humano, estão relacionados principalmente às suas ações nos receptores de adenosina. Os efeitos antagônicos da cafeína sobre a adenosina podem ser observados mesmo após uma única xícara de café, com o aumento do consumo resultando em aumento do bloqueio. Os receptores de adenosina são distribuídos em todas as células cerebrais, contribuindo para a capacidade da cafeína de afetar uma ampla gama de regiões cerebrais.

Embora os níveis de consumo de cafeína sejam considerados altos na população em geral, há algumas evidências de que eles podem ser ainda maiores em pacientes com esquizofrenia (SZ). Em um estudo recente nos EUA com 146 indivíduos residentes na comunidade com SZ, as taxas de consumo diário de cafeína foram quase o dobro daquelas observadas em uma população de controle saudável (471,6 mg/dia vs. 254,2 mg/dia; p < 0,001). Além disso, 13% da população SZ estudada ingeriu mais de 1.000 mg/dia de cafeína, com a maior ingestão observada em 2.647,2 mg/dia. Para colocar isso em contexto, a Health Canada recomenda que os adultos não consumam mais do que 400 mg de cafeína por dia, e doses acima de 250 mg têm o potencial de induzir sintomas de ansiedade, agitação, irritabilidade e insônia. Altas doses de cafeína são particularmente preocupantes para indivíduos com SZ, pois a cafeína altera a atividade dopaminérgica nos neurônios pós-sinápticos por meio de suas ações nos receptores de adenosina A2A; isso aumenta a função da dopamina, resultando em aumento da atividade locomotora e parece exacerbar sintomas positivos, como delírios e alucinações. Outro efeito da cafeína com particular relevância para a SZ envolve sua interação com antipsicóticos atípicos, como a clozapina. Tanto a clozapina quanto a cafeína são metabolizadas no fígado pelo sistema do citocromo P450 e, em particular, pela isoenzima CYP1A2. Foi relatado que a competição entre a clozapina e a cafeína eleva os níveis sanguíneos de antipsicóticos, aumentando o risco de efeitos colaterais clinicamente significativos em altas dosagens de cafeína. Como tal, dados os altos níveis de consumo e os potenciais efeitos colaterais negativos da cafeína na SZ, é importante entender os mecanismos corticais subjacentes ao uso da cafeína.

Como a cafeína é usada principalmente por causa das propriedades estimulantes percebidas, incluindo alerta mental aprimorado e aumento de energia, pesquisas foram realizadas para examinar os efeitos da cafeína no desempenho cognitivo em humanos. Esses estudos identificaram efeitos benéficos da cafeína em uma ampla gama de processos cognitivos, incluindo memória de trabalho verbal, atenção sustentada e função executiva. Deve-se notar, no entanto, que enquanto muitos estudos relatam efeitos pró-cognitivos da cafeína, outros não relatam melhorias significativas ou déficits no desempenho. Isso pode ser pelo menos parcialmente explicado por evidências sugerindo uma curva dose-resposta em forma de U invertido para a cafeína, em que doses mais baixas têm efeitos positivos no desempenho, enquanto doses altas (isto é, acima de 500 mg) causam uma diminuição no desempenho.

Dentro dos campos de atenção e processamento de informações, os potenciais relacionados a eventos (ERPs) derivados de eletroencefalograma (EEG) fornecem um método extremamente sensível de indexação da cognição que pode complementar e esclarecer observações comportamentais. A forma de onda ERP é eliciada em resposta a um estímulo específico, como tons ou flashes de luz, ou eventos cognitivos, como reconhecimento, tomada de decisão ou resposta a eventos de estímulos específicos. Especificamente, os ERPs representam uma média da atividade neural que segue o início de um estímulo. Em estudos que examinam os efeitos da cafeína no cérebro, os EEG/ERPs parecem ser preferíveis às técnicas de neuroimagem, como fMRI e PET, pois a natureza vasoconstritora da cafeína pode confundir essas últimas técnicas, que modelam o fluxo sanguíneo cortical. Os EEG/ERPs evitam essas possíveis confusões e, além disso, fornecem uma resolução temporal muito superior a algumas das técnicas de imagem mais sofisticadas (ou seja, PET, fMRI), tornando esta metodologia muito mais adequada para capturar mudanças instantâneas no processamento de informações. Embora a literatura sobre os efeitos da cafeína nos processos cognitivos indexados por ERP seja limitada, há evidências de ERPs que melhoram a cafeína. Em um desses estudos, não apenas houve uma resposta comportamental mais rápida durante uma tarefa de busca visual com cafeína (vs. placebo), mas também medidas ERP mais rápidas de detecção do alvo, embora a cafeína não tenha alterado as amplitudes do ERP.

Embora uma característica marcante da SZ seja o comprometimento neurocognitivo, esses déficits se sobrepõem notavelmente aos domínios cognitivos que são melhorados pela cafeína. Entre os principais déficits observados na SZ está uma disfunção dos sistemas de atenção, que pode ser observada em pacientes que são tanto psicóticos agudos quanto em remissão. Os déficits de atenção na SZ incluem tanto a alteração da atenção sustentada, particularmente medida por tarefas de desempenho contínuo, quanto a atenção visual seletiva (Luck & Gold, 2008), medida por tarefas de busca visual. Foi ainda sugerido que na SZ esses déficits de atenção contribuem para a disfunção do executivo central e da memória de trabalho, o sistema de capacidade limitada para armazenar e manipular informações por curtos períodos de tempo (até ~ 30 s), a fim de realizar atividades complexas operações cognitivas como planejamento, raciocínio e resolução de problemas. Prejuízos nos processos de memória de trabalho, como aqueles indexados pela tarefa n-back, são uma característica robusta da SZ, são estáveis ​​ao longo do tempo e independentes de sintomas psicóticos.

Embora exista uma literatura, embora pequena, examinando os efeitos da cafeína na cognição e na atividade cerebral em indivíduos saudáveis, tais relatórios de pesquisa são praticamente inexistentes na SZ (com base em extensas pesquisas com o PsycINFO e o PubMed). Essa lacuna na literatura é particularmente notável, dadas as taxas de consumo de cafeína observadas na SZ. Os únicos estudos para abordar como a cafeína pode afetar os processos cognitivos na SZ o fizeram em modelos animais que empregam camundongos infundidos com MK-801 (um potente antagonista do receptor NMDA). Dentro deste modelo comportamental de SZ, o tratamento crônico com cafeína melhorou as medidas de memória de longo prazo, reduzindo os erros perseverativos induzidos por MK-801 em um estudo, enquanto outro estudo não encontrou efeitos da cafeína crônica na cognição em camundongos que receberam uma dose significativamente maior de MK-801.

1.2 Objetivo. Este projeto propõe examinar como a cafeína altera os aspectos da cognição indexados pelo ERP em pacientes com esquizofrenia. Os correlatos neurais (ERPs) e comportamentais (hits, tempo de reação) do desempenho cognitivo serão investigados em um projeto randomizado, duplo-cego e controlado por placebo com uma bateria de paradigmas cognitivos bem estabelecidos que demonstraram déficits em SZ e estão associados com aprimoramento induzido por cafeína: um paradigma de atenção seletiva visual (tarefa de busca visual), um paradigma de memória de trabalho (N-back) e um paradigma de atenção sustentada (AX-CPT). As medidas de resultados primários serão as amplitudes e latências do ERP. Os índices secundários incluirão medidas comportamentais de desempenho, incluindo precisão (% correto), tempos de reação e medidas de detecção de sinal (ou seja, d’). Embora os pesquisadores esperem que a cafeína melhore os índices comportamentais e neurais em ambos os grupos, os pesquisadores esperam que esse efeito seja mais forte em pacientes com SZ devido às linhas de base mais baixas esperadas.

2. Materiais e métodos. 2.1 Projeto e procedimento do estudo. Este estudo empregará um design randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, com medidas repetidas, consistindo em duas sessões experimentais separadas por pelo menos 24 horas, com os participantes recebendo cafeína em um dia e placebo no outro dia. A ordem de administração da cafeína será contrabalançada, de modo que metade dos participantes receba cafeína aleatoriamente na primeira e placebo na segunda sessão, enquanto a outra metade receberá cafeína e placebo na ordem inversa. Antes das sessões experimentais, os participantes preencherão o consentimento informado, tendo tido a oportunidade de ler a descrição do estudo e tirar quaisquer dúvidas, preencher questionários demográficos e as sessões experimentais serão agendadas. Os participantes participarão do BIOTIC Neuroimaging Research Lab no QEII Health Sciences Center (Halifax, NS), por uma manhã (ou seja, teste começando entre 9-11 am) sessão de teste. Os participantes serão obrigados a se abster de drogas ilícitas, medicamentos sem receita, álcool e cigarros a partir da meia-noite do dia anterior. Os pacientes com SZ não serão solicitados a suspender ou pausar qualquer regime de medicação atual. Além disso, será solicitado aos participantes que se abstenham de cafeína (incluindo café, chá e cola) por pelo menos 6 horas antes da sessão de teste para garantir a depuração adequada da cafeína circulante (meia-vida = 2,5-4,5 horas). Na chegada ao laboratório, após autorrelato de adesão ao pré-teste de abstinência, será administrado o tratamento medicamentoso, serão aplicados eletrodos de EEG e, 30 minutos após a administração do medicamento, os voluntários serão avaliados com a bateria de testes, apresentada de forma randomizada para evitar efeitos de ordem. Todos os procedimentos de teste serão realizados de acordo com a Declaração de Helsinque e após a aprovação dos conselhos de ética em pesquisa relevantes.

2.2 Cafeína. Como em estudos anteriores que investigaram os efeitos da cafeína nas medidas eletrofisiológicas, em cada sessão os participantes serão solicitados a engolir (com água) uma das duas cápsulas idênticas contendo cafeína (200 mg) ou placebo. Este método e dosagem foram selecionados porque a administração oral de cafeína resulta em absorção eficiente, enquanto a dose de tamanho intermediário, que é típica da maioria dos estudos de cafeína na cognição, demonstrou exercer fortes efeitos cerebrais generalizados. Além disso, a administração de cafeína em forma de pílula permite maior controle sobre a dosagem e facilita procedimentos duplo-cegos, ao mesmo tempo em que controla efeitos sensoriais potencialmente confusos (p. cheiro, gosto de café).

2.3 Bateria de teste. 2.3.1 Tarefa de Pesquisa Visual. A tarefa de busca visual seguirá a metodologia descrita por Lorenzo-Lopez e colegas e previamente utilizada na pesquisa psicofarmacológica. Em suma, os participantes serão instruídos a realizar uma busca visual, que consiste em detectar um estímulo-alvo (barra vertical) entre uma matriz de distratores (barras horizontais), indicando se o alvo estava presente ou ausente em cada matriz de pesquisa pressionando um botão verde botão em um pad de resposta com uma mão e um botão vermelho com a outra mão, respectivamente. As medidas comportamentais incluirão o número de respostas corretas e os tempos de reação (RTs) das respostas corretas. As medidas neurais (ERP) de interesse incluem o N2pc, um índice de deslocamentos visuais espaciais de atenção para a localização do alvo ou distrator, e o P3b, um índice de detecção de alvo. As amplitudes desses ERPs indicam a quantidade de recursos alocados ao processo cognitivo associado, enquanto a latência representa a velocidade de processamento. Hipóteses: A cafeína acelerará significativamente os índices comportamentais de detecção de alvos (ou seja, RTs reduzidos) e formas de onda neurais associadas (ou seja, latência reduzida de N2pc & P3b) em ambos os grupos, com aumento da amplitude observado apenas em pacientes com SZ.

2.3.2 Atenção visual sustentada (AX-CPT). A atenção sustentada será avaliada na versão A-X da tarefa de desempenho contínuo (AX-CPT). Os participantes receberão uma série de letras e serão instruídos a responder à letra "X" somente quando ela for imediatamente precedida por "A". Para testar a atenção sustentada, 400 letras serão apresentadas em um período de 11 minutos, consistindo de 80 dicas ("A"), 40 alvos ("A" seguido de "X"), 40 NoGos ("A" seguido de qualquer outra letra) e 240 distratores (outras letras ou "X" não precedidos de "A"). Os pontos finais comportamentais incluem o número e RTs de respostas corretas e alarmes falsos (ou seja, respostas não-alvo). As medidas neurais (ERP) de interesse incluem o P3b para corrigir alvos. Hipóteses: Consistente com relatos anteriores sobre atenção sustentada, a cafeína não afetará o desempenho comportamental, mas aumentará as amplitudes do P300, com esse efeito (vs. placebo) sendo observado em ambos os grupos de participantes.

2.3.3 Memória Visual de Trabalho. Esse paradigma, que já foi usado anteriormente na pesquisa psicofarmacológica, empregará quatro condições aleatórias da tarefa N-Back verbal; cada condição terá estímulos e demandas de resposta idênticos, mas consistirá em níveis crescentes de carga de memória de trabalho. Uma série de letras será apresentada e os participantes deverão responder o mais rápido possível somente quando a letra na tela corresponder à letra n estímulos de volta (ou seja, para a condição 0-back, o alvo é qualquer letra que corresponda a um pré - letra especificada (x), enquanto nas condições 1-back, 2-back e 3-back, um alvo é qualquer letra que seja idêntica à carta apresentada uma, duas ou três tentativas atrás, respectivamente). Como a tarefa N-back requer armazenamento, atualização e manipulação de informações, ela se tornou a ferramenta dominante usada na avaliação das funções de controle WM. As medidas de ponto final comportamentais incluirão precisão (% de detecções de alvo corretas) e tempo de reação (ms) aos alvos. Além disso, para cada condição e cada tratamento medicamentoso, calcularei a sensibilidade de detecção de sinal (d') e o viés de resposta (C). As medidas de ponto final eletrofisiológico incluem amplitudes e latências do P3b para os alvos. Hipóteses: semelhante aos outros paradigmas e consistente com estudos comportamentais dos efeitos da cafeína na memória de trabalho indexada n-back, os investigadores esperam que a cafeína reduza os TRs e reduza a latência do P300 em ambos os grupos.

2.4 Gravação EEG e Computação ERP. ERPs serão extraídos da atividade EEG registrada de uma capa de eletrodo com eletrodos Ag+/Ag+-Cl- ativos em sessenta e quatro locais do couro cabeludo de acordo com o sistema 10-10 de colocação de eletrodos, incluindo: três locais da linha média (frontal [Fz], central [Cz], parietal [Pz]); três hemisférios esquerdos (frontal [F3], central [C3], parietal [P3]) e três hemisférios direito (frontal [F4], central [C4], parietal [P4]) locais do couro cabeludo; e atividade mastoidea bilateral. Eletrodos também serão colocados no meio da testa e nariz para servir como terra e referência, respectivamente. Registros bipolares da atividade do eletro-oculograma horizontal (HEOG) e vertical (VEOG) serão obtidos de locais supra/suborbitais e cantos externos, respectivamente. Todas as impedâncias dos eletrodos serão mantidas abaixo de 5kohms. A atividade elétrica será registrada com um amplificador passa-banda de 0,1 e 30 Hz, digitalizada a 500 Hz e armazenada em disco rígido para posterior análise off-line. Os estímulos (e os gatilhos resultantes para análise de ERP) serão gerados pelo software de apresentação (Sistemas Neurocomportamentais, Berkeley CA) 2.5 Questionários. A fim de avaliar variáveis ​​clínicas em pacientes com esquizofrenia, bem como o consumo de cafeína, serão aplicados 2 questionários: 1) Psychotic Symptom Rating Scale (PSYRATS). O PSYRATS é projetado para quantificar alucinações e delírios auditivos, ambos associados ao consumo de cafeína; 2) Questionário de Consumo de Cafeína (CCQ). Coleta informações detalhadas sobre o consumo de cafeína, incluindo fontes de cafeína (por exemplo, café, cola, etc…) e período de tempo de consumo de cafeína. Como ambos os questionários sondam o traço (vs. estaduais), elas serão administradas apenas uma vez.

2.6 Análise de Dados. Os dados serão submetidos a procedimentos ANOVA/ANCOVA separados (SPSS, IBM Corp., Armonk NY). Para cada paradigma, as medidas finais serão analisadas por ANOVAs mistas, com fatores entre grupos (2 níveis: pacientes, controles) e dentro do grupo/medidas repetidas, incluindo drogas (cafeína, placebo). A análise dos pontos finais de EEG/ERP também incluirá o local do couro cabeludo como um fator dentro do grupo. O consumo diário de cafeína (conforme medido pelo CCQ) será usado como uma covariável. Acompanhamento de efeitos principais ou de interação significativos (corrigidos por Greenhouse-Geisser) (p < 0,05) será realizado com comparações planejadas ajustadas por Bonferroni usando comparações separadas (vs. agrupadas) estimativas de erro. A fim de examinar a correlação entre parâmetros comportamentais/eletrofisiológicos e medidas de consumo de cafeína, correlações rho de Spearman bicaudais serão conduzidas entre medidas de consumo e amplitudes/latências de ERP sob placebo e condições de drogas, bem como entre medidas de consumo e medidas de drogas - mudança associada em endpoints de ERP em geral e dentro de ambos os grupos.