Effekten av koffein på kognisjon ved schizofreni

1.1 Bakgrunn. Koffein er det mest brukte psykoaktive stoffet i Canada, med regelmessig forbruk av 88 % av den voksne befolkningen og er unikt fordi det er et "vugge-til-grav-stoff". I Canada er kaffe den mest konsumerte kilden til koffein, mens te, sjokolade og energidrikker også brukes betydelig. Denne betydelige forbruksraten skyldes sannsynligvis delvis koffeins handlinger på den menneskelige hjernen, noe som resulterer i økt opphisselse, forhøyet humør og kognitive forbedringer. Effektene av koffein, i det minste på nivåer som vanligvis sees i menneskelig konsum, er først og fremst relatert til dets virkning på adenosinreseptorer. Koffeins antagonistiske effekter på adenosin kan sees etter selv en enkelt kopp kaffe, med økt forbruk som resulterer i økt blokade. Adenosinreseptorer er fordelt i alle hjerneceller, noe som bidrar til koffeinets evne til å påvirke et bredt spekter av hjerneregioner.

Mens nivåer av koffeinforbruk anses å være høye i den generelle befolkningen, er det noen bevis på at de kan være enda høyere hos schizofreni (SZ) pasienter. I en nylig amerikansk studie av 146 personer som bor i lokalsamfunnet med SZ, var daglig forbruk av koffein nesten det dobbelte av det som ble observert i en sunn kontrollpopulasjon (471,6 mg/dag vs. 254,2) mg/dag; p < 0,001). Videre inntok 13 % av SZ-populasjonen som ble studert mer enn 1000 mg/dag koffein, med det høyeste observerte inntaket på 2647,2 mg/dag. For å sette dette i sammenheng, anbefaler Health Canada at voksne ikke bruker mer enn 400 mg koffein per dag, og doser over 250 mg har potensial til å indusere symptomer på angst, agitasjon, irritabilitet og søvnløshet. Høye doser koffein er spesielt bekymrende for individer med SZ, da koffein endrer dopaminerg aktivitet ved postsynaptiske nevroner gjennom sine handlinger på adenosin A2A-reseptorer; dette forbedrer dopaminfunksjonen, noe som resulterer i økt bevegelsesaktivitet og ser ut til å forverre positive symptomer, som vrangforestillinger og hallusinasjoner. En annen effekt av koffein med spesiell relevans for SZ involverer dets interaksjon med atypiske antipsykotiske legemidler, slik som klozapin. Både klozapin og koffein metaboliseres i leveren av cytokrom P450-systemet og spesielt CYP1A2-isoenzymet. Konkurranse mellom klozapin og koffein har blitt rapportert å øke antipsykotiske blodnivåer, noe som øker risikoen for klinisk signifikante bivirkninger ved høye doser av koffein. Som sådan, gitt de høye forbruksnivåene og potensielle negative bivirkninger av koffein i SZ, er det viktig å forstå de kortikale mekanismene som ligger til grunn for koffeinbruk.

Siden koffein hovedsakelig brukes på grunn av oppfattede stimulerende egenskaper, inkludert økt mental årvåkenhet og økt energi, har det blitt utført forskning for å undersøke effekten av koffein på kognitiv ytelse hos mennesker. Disse studiene har identifisert gunstige effekter av koffein på et bredt spekter av kognitive prosesser, inkludert verbalt arbeidsminne, vedvarende oppmerksomhet og eksekutiv funksjon. Det må imidlertid bemerkes at mens mange studier rapporterer pro-kognitive effekter av koffein, rapporterer andre ingen signifikante forbedringer eller mangler i ytelse. Dette kan i det minste delvis forklares av bevis som tyder på en 'omvendt U-formet' dose-responskurve for koffein, der lavere doser har positive effekter på ytelsen, mens høye doser (dvs. over 500 mg) forårsaker en reduksjon i ytelsen.

Innenfor feltene oppmerksomhet og informasjonsbehandling gir de elektroencefalografisk (EEG)-avledede hendelsesrelaterte potensialene (ERP) en utsøkt sensitiv metode for å indeksere kognisjon som både kan utfylle og klargjøre atferdsobservasjoner. ERP-bølgeformen fremkalles som respons på en spesifikk stimulus, som toner eller lysglimt, eller kognitive hendelser, som gjenkjenning, beslutningstaking eller respons på spesifikke stimuli-hendelser. Nærmere bestemt representerer ERP-er et gjennomsnitt av den nevrale aktiviteten som følger begynnelsen av en stimulus. I studier som undersøker effekten av koffein på hjernen, ser det ut til at EEG/ERP er å foretrekke fremfor nevroavbildningsteknikker som fMRI og PET, da koffeinets vasokonstriktive natur kan forvirre disse sistnevnte teknikkene, som modellerer kortikal blodstrøm. EEG/ERP-er unngår disse potensielle forvirringene og gir dessuten en tidsmessig oppløsning som er langt overlegen noen av de mer sofistikerte bildeteknikkene (dvs. PET, fMRI), noe som gjør denne metodikken langt mer egnet for å fange opp øyeblikkelige endringer i informasjonsbehandling. Mens litteraturen om koffeins effekter på ERP-indekserte kognitive prosesser er begrenset, er det bevis på koffeinforbedrende ERP. I en slik studie var det ikke bare raskere atferdsreaksjon under en visuell søkeoppgave med koffein (vs. placebo), men også raskere ERP-mål for måldeteksjon, selv om koffein ikke endret ERP-amplituder.

Mens et kjennetegn ved SZ er nevrokognitiv svekkelse, overlapper disse underskuddene spesielt de kognitive domenene som forbedres av koffein. Blant kjernemangelene som er observert innen SZ er en dysfunksjon av oppmerksomhetssystemene, som kan observeres hos pasienter som er både akutt psykotiske og i remisjon. Underskudd av oppmerksomhet i SZ inkluderer både endring av vedvarende oppmerksomhet, spesielt målt ved kontinuerlige ytelsesoppgaver og visuell selektiv oppmerksomhet (Luck & Gold, 2008), målt ved visuelle søkeoppgaver. Det har videre blitt foreslått at innenfor SZ bidrar disse oppmerksomhetsmangelene til dysfunksjon av det sentrale leder- og arbeidsminnet, systemet med begrenset kapasitet for lagring og manipulering av informasjon i korte tidsperioder (opptil ~30 s), for å utføre komplekst kognitive operasjoner som planlegging, resonnement og problemløsning. Svekkelse i arbeidsminneprosesser, slik som de som er indeksert av n-back-oppgaven, er et robust trekk ved SZ, er stabile over tid og uavhengig av psykotiske symptomer.

Selv om det finnes en litteratur, om enn liten, som undersøker effekten av koffein på kognisjon og hjerneaktivitet hos friske individer, er slike forskningsrapporter nesten ikke-eksisterende i SZ (basert på omfattende søk med både PsycINFO og PubMed). Dette gapet i litteraturen er spesielt bemerkelsesverdig gitt koffeinforbruket som er observert i SZ. De eneste studiene for å adressere hvordan koffein kan påvirke kognitive prosesser i SZ har gjort det i dyremodeller som bruker MK-801 (en potent NMDA-reseptorantagonist) infunderte mus. Innenfor denne atferdsmodellen av SZ, forbedret kronisk behandling med koffein målene for langtidshukommelse, mens de reduserte MK-801-induserte perseverative feil i en studie, mens en annen studie fant ingen effekter av kronisk koffein på kognisjon hos mus gitt en betydelig høyere dose av MK-801.

1.2 Mål. Dette prosjektet foreslår å undersøke hvordan koffein endrer ERP-indekserte aspekter av kognisjon hos SZ-pasienter. Nevrale (ERP-er) og atferdsmessige (treff, reaksjonstid) korrelater av kognitiv ytelse vil bli undersøkt innenfor et randomisert, dobbeltblindt, placebokontrollert design med et batteri av veletablerte kognitive paradigmer som både har vist mangler i SZ og er assosiert med koffeinindusert forbedring: et visuelt selektivt oppmerksomhetsparadigme (visuell søkeoppgave), et arbeidsminneparadigme (N-rygg) og et vedvarende oppmerksomhetsparadigme (AX-CPT). De primære utfallsmålene vil være ERP-amplituder og latenser. Sekundære indekser vil inkludere atferdsmål for ytelse, inkludert nøyaktighet (% korrekt), reaksjonstider og mål for signaldeteksjon (dvs. d'). Mens etterforskerne forventer at koffein vil forbedre atferds- og nevrale indekser i begge grupper, forventer etterforskerne at denne effekten vil være sterkere hos SZ-pasienter på grunn av forventet lavere baselines.

2. Materialer og metoder. 2.1 Studiedesign og prosedyre. Denne studien vil bruke et randomisert, placebokontrollert, dobbeltblindt, gjentatte mål som består av to eksperimentelle økter atskilt med minst 24 timer, hvor deltakerne får koffein den ene dagen og placebo den andre dagen. Rekkefølgen på koffeinadministrasjonen vil motvirkes, slik at halvparten av deltakerne får tilfeldig koffein i den første og placebo i den andre økten, mens den resterende halvparten får koffein og placebo i omvendt rekkefølge. Før de eksperimentelle øktene vil deltakerne fullføre informert samtykke, etter å ha fått en mulighet til å lese studiebeskrivelsen og få svar på eventuelle spørsmål, komplette demografiske spørreskjemaer og eksperimentelle økter vil bli planlagt. Deltakerne vil delta på BIOTIC Neuroimaging Research Lab ved QEII Health Sciences Center (Halifax, NS), for en morgen (dvs. testing fra kl. 9-11) testøkt. Deltakerne vil bli pålagt å avstå fra ulovlige stoffer, reseptfrie medisiner, alkohol og sigaretter fra og med midnatt dagen før. SZ-pasienter vil ikke bli bedt om å stoppe eller sette på pause noen gjeldende medisinering. I tillegg vil deltakerne bli bedt om å avstå fra koffein (inkludert kaffe, te og cola) i minst 6 timer før testøkten for å sikre tilstrekkelig klaring av sirkulerende koffein (halveringstid = 2,5-4,5 timer). Ved ankomst til laboratoriet, etter egenrapport om overholdelse av pre-testing av abstinens, vil medikamentell behandling bli administrert, EEG-elektroder vil bli påført, og 30 minutter etter legemiddeladministrering vil frivillige bli vurdert med testbatteriet, presentert i en randomisert for å unngå ordreeffekter. Alle testprosedyrer vil bli utført i samsvar med Helsinki-erklæringen og etter godkjenning fra de relevante forskningsetiske styrene.

2.2 Koffein. Som i tidligere studier som undersøker effekten av koffein på elektrofysiologiske mål, vil deltakerne i hver økt bli bedt om å svelge (med vann) en av to identiske pillekapsler som inneholder enten koffein (200 mg) eller placebo. Denne metoden og doseringen ble valgt som oral administrering av koffein resulterer i effektiv absorpsjon, mens den mellomstore dosen, som er typisk for de fleste studier av koffein på kognisjon, har vist seg å ha utbredte, sterke cerebrale effekter. Videre gir administrering av koffein i pilleform større kontroll over doseringen og letter dobbeltblinde prosedyrer, samtidig som man kontrollerer for potensielt forvirrende sensoriske effekter (f. lukt, smak av kaffe).

2.3 Test batteri. 2.3.1 Visuell søkeoppgave. Den visuelle søkeoppgaven vil følge metodikk beskrevet av Lorenzo-Lopez og kolleger og tidligere brukt i psykofarmakologisk forskning. Kort fortalt vil deltakerne bli instruert til å utføre et visuelt søk, som består av å oppdage en målstimulus (vertikal stolpe) blant en rekke distraktorer (horisontale søyler) ved å indikere om målet var tilstede eller fraværende i hver søkematrise ved å trykke på en grønn. knapp på en responspute med henholdsvis en hånd og en rød knapp med den andre hånden. Atferdsmål vil inkludere antall korrekte svar, og reaksjonstidene (RTs) for korrekte svar. Nevrale (ERP) mål av interesse inkluderer N2pc, en indeks for visuelle romlige skift av oppmerksomhet til plasseringen av målet eller distraktoren, og P3b, en indeks for måldeteksjon. Amplitudene til disse ERP-ene indikerer mengden ressurser som er allokert til den tilhørende kognitive prosessen, mens latens representerer prosesseringshastighet. Hypoteser: Koffein vil fremskynde atferdsindeksene for måldeteksjon betydelig (dvs. reduserte RT-er) og tilhørende nevrale bølgeformer (dvs. redusert latens av N2pc & P3b) i begge grupper, med en økning i amplitude bare observert hos SZ-pasienter.

2.3.2 Visual Sustained Attention (AX-CPT). Vedvarende oppmerksomhet vil bli vurdert innenfor A-X-versjonen av den kontinuerlige ytelsesoppgaven (AX-CPT). Deltakerne vil bli presentert med en serie bokstaver og vil bli bedt om å svare på bokstaven "X" bare når den umiddelbart ble innledet med "A." For å teste vedvarende oppmerksomhet vil 400 bokstaver presenteres over et tidsrom på 11 minutter bestående av 80 signaler ("A"), 40 mål ("A" etterfulgt av "X"), 40 NoGos ("A" etterfulgt av evt. annen bokstav), og 240 distraktorer (andre bokstaver eller "X" ikke innledet med "A"). Atferdsmessige endepunkter inkluderer antall og RT-er for korrekte svar, og falske alarmer (dvs. ikke-målsvar). Nevrale (ERP) mål av interesse inkluderer P3b for å korrigere mål. Hypoteser: I samsvar med tidligere rapporter om vedvarende oppmerksomhet, vil koffein ikke påvirke atferdsytelsen, men vil øke P300-amplitudene, og denne effekten (vs. placebo) sees i begge deltakergruppene.

2.3.3 Visuelt arbeidsminne. Dette paradigmet, som tidligere har vært brukt i psykofarmakologisk forskning, vil benytte fire randomiserte forhold ved den verbale N-Back-oppgaven; hver tilstand vil ha identiske stimuli og responskrav, men bestå av økende nivåer av arbeidsminnebelastning. En serie med bokstaver vil bli presentert og deltakerne vil bli bedt om å svare så raskt som mulig bare når bokstaven på skjermen samsvarer med bokstaven n-stimuli tilbake (dvs. for 0-back-tilstanden er målet en hvilken som helst bokstav som samsvarer med en pre. -spesifisert bokstav (x), mens i 1-back, 2-back og 3-back forholdene er et mål en hvilken som helst bokstav som er identisk med bokstaven presentert henholdsvis en, to eller tre forsøk tilbake. Siden N-back-oppgaven krever informasjonslagring, oppdatering og manipulering, har den blitt det dominerende verktøyet som brukes til å vurdere WM-kontrollfunksjoner. Atferdsmessige endepunktmål vil inkludere nøyaktighet (% korrekte måldeteksjoner) og reaksjonstid (ms) til mål. I tillegg vil jeg for hver tilstand og hver medikamentell behandling beregne signaldeteksjonssensitivitet (d') og responsbias (C). Elektrofysiologiske endepunktsmål inkluderer amplituder og latenser for P3b til mål. Hypoteser: I likhet med de andre paradigmene, og i samsvar med atferdsstudier av koffeins effekter på n-back-indeksert arbeidsminne, forventer etterforskerne at koffein vil redusere RT-er og vil redusere P300-latens i begge grupper.

2.4 EEG-opptak og ERP-beregning. ERP-er vil bli ekstrahert fra EEG-aktivitet registrert fra en elektrodehette med Ag+/Ag+-Cl-aktive elektroder på sekstifire hodebunnssteder i henhold til 10-10-systemet for elektrodeplassering, inkludert: tre midtlinjesteder (frontal [Fz], sentral [Cz], parietal [Pz]); tre venstre hemisfære (frontal [F3], sentral [C3], parietal [P3]) og tre høyre hemisfære (frontal [F4], sentrale [C4], parietal [P4]) hodebunnssteder; og bilateral mastoidaktivitet. Elektroder vil også bli plassert på midten av pannen og nesen for å tjene som henholdsvis jord og referanse. Bipolare registreringer av horisontal (HEOG) og vertikal (VEOG) elektrookulogramaktivitet vil bli tatt fra henholdsvis supra-/suborbitale og eksterne canthi-steder. Alle elektrodeimpedanser vil holdes under 5 kohm. Elektrisk aktivitet vil bli registrert med et forsterkerbåndpass på 0,1 og 30 Hz, digitalisert ved 500 Hz, og lagret på harddisk for senere off-line analyse. Stimuli (og resulterende triggere for ERP-analyse) vil bli generert av presentasjonsprogramvare (Neurobehavioural Systems, Berkeley CA) 2.5 Spørreskjemaer. For å vurdere kliniske variabler hos SZ-pasienter, samt koffeinforbruk, vil 2 spørreskjemaer bli administrert: 1) Psychotic Symptom Rating Scale (PSYRATS). PSYRATS er designet for å kvantifisere auditive hallusinasjoner og vrangforestillinger, som begge har vært assosiert med inntak av koffein; 2) Koffeinforbruksspørreskjema (CCQ). Samler inn detaljert informasjon om koffeinforbruk, inkludert koffeinkilder (f.eks. kaffe, cola, osv.) og tidsperiode for koffeinforbruk. Ettersom begge disse spørreskjemaene undersøker egenskaper (vs. statlige) tiltak, vil de bare bli administrert én gang.

2.6 Dataanalyse. Data vil bli gjenstand for separate ANOVA/ANCOVA-prosedyrer (SPSS, IBM Corp., Armonk NY). For hvert paradigme vil endepunktsmål bli analysert ved hjelp av blandede ANOVAer, med faktorer mellom grupper (2 nivåer: pasienter, kontroller) og innenfor gruppe/gjentatte mål, inkludert medikament (koffein, placebo). Analyse av EEG/ERP-endepunkter vil også inkludere hodebunnssted som en innen-gruppefaktor. Daglig koffeinforbruk (målt ved CCQ) vil bli brukt som en kovariat. Oppfølging av signifikante (Greenhouse-Geisser korrigert) hoved- eller interaksjonseffekter (p < 0,05) vil bli utført med Bonferroni-justerte planlagte sammenligninger ved bruk av separate (vs. sammenslåtte) feilestimater. For å undersøke sammenhengen mellom atferdsmessige/elektrofysiologiske endepunkter og mål på koffeinforbruk, vil tosidede Spearmans rho-korrelasjoner bli utført mellom forbruksmål og ERP-amplituder/latenser under placebo og medikamentforhold, samt mellom forbruksmål og mål på medikament. -assosiert endring i ERP-endepunkter generelt og innenfor begge grupper.