L'impatto della caffeina sulla cognizione nella schizofrenia

1.1 Contesto. La caffeina è la droga psicoattiva più utilizzata in Canada, con un consumo regolare da parte dell'88% della popolazione adulta ed è unica perché è una "droga dalla culla alla tomba". In Canada, il caffè è la fonte di caffeina più comunemente consumata, mentre anche il tè, il cioccolato e le bevande energetiche sono molto utilizzati. Questo significativo tasso di consumo è probabilmente dovuto in parte alle azioni della caffeina sul cervello umano, con conseguente aumento dell'eccitazione, umore elevato e miglioramenti cognitivi. Gli effetti della caffeina, almeno ai livelli tipicamente osservati nel consumo umano, sono principalmente correlati alle sue azioni sui recettori dell'adenosina. Gli effetti antagonisti della caffeina sull'adenosina possono essere osservati anche dopo una sola tazza di caffè, con un aumento del consumo con conseguente aumento del blocco. I recettori dell'adenosina sono distribuiti in tutte le cellule cerebrali, contribuendo alla capacità della caffeina di influenzare un'ampia gamma di regioni cerebrali.

Sebbene i livelli di consumo di caffeina siano considerati elevati nella popolazione generale, ci sono alcune prove che potrebbero essere ancora più elevati nei pazienti affetti da schizofrenia (SZ). In un recente studio condotto negli Stati Uniti su 146 individui con SZ residenti in comunità, i tassi di consumo giornaliero di caffeina erano quasi il doppio di quelli osservati in una popolazione sana di controllo (471,6 mg/giorno contro 254,2 mg/giorno; p < .001). Inoltre, il 13% della popolazione SZ studiata ha ingerito più di 1000 mg/giorno di caffeina, con l'assunzione più alta osservata a 2647,2 mg/giorno. Per contestualizzare questo, Health Canada raccomanda agli adulti di consumare non più di 400 mg di caffeina al giorno e dosi superiori a 250 mg hanno il potenziale per indurre sintomi di ansia, agitazione, irritabilità e insonnia. Alte dosi di caffeina sono particolarmente preoccupanti per gli individui con SZ poiché la caffeina altera l'attività dopaminergica dei neuroni post-sinaptici attraverso le sue azioni sui recettori dell'adenosina A2A; questo migliora la funzione della dopamina, con conseguente aumento dell'attività locomotoria e sembra esacerbare i sintomi positivi, come deliri e allucinazioni. Un altro effetto della caffeina con particolare rilevanza per SZ riguarda la sua interazione con farmaci antipsicotici atipici, come la clozapina. Sia la clozapina che la caffeina sono metabolizzate nel fegato dal sistema del citocromo P450 e, in particolare, dall'isoenzima CYP1A2. È stato riportato che la concorrenza tra clozapina e caffeina eleva i livelli ematici di antipsicotici, aumentando il rischio di effetti collaterali clinicamente significativi ad alti livelli di dosaggio di caffeina. Pertanto, dati gli alti livelli di consumo e i potenziali effetti collaterali negativi della caffeina in SZ, è importante comprendere i meccanismi corticali che sono alla base dell'uso di caffeina.

Poiché la caffeina viene utilizzata principalmente a causa delle proprietà stimolanti percepite, tra cui una maggiore prontezza mentale e una maggiore energia, sono state condotte ricerche per esaminare gli effetti della caffeina sulle prestazioni cognitive negli esseri umani. Questi studi hanno identificato gli effetti benefici della caffeina su una vasta gamma di processi cognitivi tra cui la memoria di lavoro verbale, l'attenzione sostenuta e la funzione esecutiva. Va notato, tuttavia, che mentre molti studi riportano effetti pro-cognitivi della caffeina, altri non riportano miglioramenti o deficit significativi nelle prestazioni. Ciò può essere almeno parzialmente spiegato dalle prove che suggeriscono una curva dose-risposta "a forma di U invertita" per la caffeina, in cui dosi più basse hanno effetti positivi sulle prestazioni, mentre dosi elevate (cioè superiori a 500 mg) causano una diminuzione delle prestazioni.

Nei campi dell'attenzione e dell'elaborazione delle informazioni, i potenziali correlati agli eventi (ERP) derivati ​​elettroencefalograficamente (EEG) forniscono un metodo squisitamente sensibile di indicizzazione della cognizione che può sia integrare che chiarire le osservazioni comportamentali. La forma d'onda ERP viene elicitata in risposta a uno stimolo specifico, come toni o lampi di luce, o eventi cognitivi, come il riconoscimento, il processo decisionale o la risposta a specifici eventi di stimolo. Nello specifico, gli ERP rappresentano una media dell'attività neurale che segue l'inizio di uno stimolo. Negli studi che esaminano gli effetti della caffeina sul cervello, gli EEG/ERP sembrano essere preferibili alle tecniche di neuroimaging come fMRI e PET poiché la natura vasocostrittrice della caffeina può confondere queste ultime tecniche, che modellano il flusso sanguigno corticale. Gli EEG/ERP evitano questi potenziali confondimenti e, inoltre, forniscono una risoluzione temporale di gran lunga superiore ad alcune delle tecniche di imaging più sofisticate (ad es. PET, fMRI), rendendo questa metodologia molto più adatta per catturare i cambiamenti istantanei nell'elaborazione delle informazioni. Mentre la letteratura sugli effetti della caffeina sui processi cognitivi indicizzati da ERP è limitata, ci sono prove di ERP che migliorano la caffeina. In uno di questi studi, non solo c'era una risposta comportamentale più rapida durante un'attività di ricerca visiva con caffeina (rispetto a placebo), ma anche misure ERP più rapide di rilevamento del bersaglio, sebbene la caffeina non abbia alterato le ampiezze ERP.

Sebbene una caratteristica distintiva della SZ sia il deterioramento neurocognitivo, questi deficit si sovrappongono in particolare ai domini cognitivi migliorati dalla caffeina. Tra i difetti fondamentali osservati all'interno di SZ c'è una disfunzione dei sistemi attenzionali, che può essere osservata in pazienti che sono sia acutamente psicotici che in remissione. I deficit di attenzione in SZ includono sia l'alterazione dell'attenzione sostenuta, in particolare misurata da compiti di prestazione continua, sia l'attenzione visiva selettiva (Luck & Gold, 2008), misurata da compiti di ricerca visiva. È stato inoltre suggerito che all'interno di SZ questi deficit di attenzione contribuiscono alla disfunzione dell'esecutivo centrale e della memoria di lavoro, il sistema a capacità limitata per immagazzinare e manipolare le informazioni per brevi periodi di tempo (fino a ~ 30 s), al fine di eseguire complessi operazioni cognitive come la pianificazione, il ragionamento e la risoluzione dei problemi. La compromissione nei processi della memoria di lavoro, come quelli indicizzati dal compito n-back, è una caratteristica robusta di SZ, è stabile nel tempo e indipendente dai sintomi psicotici.

Sebbene esista una letteratura, anche se piccola, che esamina gli effetti della caffeina sulla cognizione e sull'attività cerebrale in individui sani, tali rapporti di ricerca sono quasi inesistenti in SZ (basati su ricerche approfondite sia con PsycINFO che con PubMed). Questa lacuna nella letteratura è particolarmente notevole dati i tassi di consumo di caffeina osservati all'interno di SZ. Gli unici studi per affrontare il modo in cui la caffeina potrebbe influire sui processi cognitivi nella SZ lo hanno fatto all'interno di modelli animali che impiegano topi infusi con MK-801 (un potente antagonista del recettore NMDA). All'interno di questo modello comportamentale di SZ, il trattamento cronico con caffeina ha migliorato le misure della memoria a lungo termine, riducendo al contempo gli errori perseverativi indotti da MK-801 in uno studio, mentre un altro studio non ha trovato effetti della caffeina cronica sulla cognizione nei topi a cui è stata somministrata una dose significativamente più alta di MK-801.

1.2 Obiettivo. Questo progetto si propone di esaminare in che modo la caffeina altera gli aspetti cognitivi indicizzati dall'ERP nei pazienti SZ. I correlati neurali (ERP) e comportamentali (hit, tempo di reazione) delle prestazioni cognitive saranno sondati all'interno di un disegno randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con una batteria di paradigmi cognitivi ben consolidati che hanno entrambi dimostrato deficit in SZ e sono associati con potenziamento indotto dalla caffeina: un paradigma di attenzione selettiva visiva (compito di ricerca visiva), un paradigma di memoria di lavoro (N-back) e un paradigma di attenzione sostenuta (AX-CPT). Le misure di esito primarie saranno le ampiezze e le latenze ERP. Gli indici secondari includeranno misure comportamentali delle prestazioni, compresa l'accuratezza (% corretta), i tempi di reazione e le misure di rilevamento del segnale (ad es. d'). Mentre i ricercatori si aspettano che la caffeina migliori gli indici comportamentali e neurali in entrambi i gruppi, i ricercatori si aspettano che questo effetto sia più forte nei pazienti con SZ a causa delle attese linee di base più basse.

2. Materiali e metodi. 2.1 Disegno e procedura dello studio. Questo studio impiegherà un disegno di misure ripetute randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, costituito da due sessioni sperimentali separate da almeno 24 ore, con i partecipanti che ricevono caffeina un giorno e placebo l'altro giorno. L'ordine di somministrazione della caffeina sarà controbilanciato, in modo tale che a metà dei partecipanti venga somministrata in modo casuale la caffeina nella prima e il placebo nella seconda sessione, mentre alla restante metà vengono somministrati caffeina e placebo nell'ordine inverso. Prima delle sessioni sperimentali, i partecipanti completeranno il consenso informato, dopo aver avuto l'opportunità di leggere la descrizione dello studio e rispondere a qualsiasi domanda, questionari demografici completi e saranno programmate sessioni sperimentali. I partecipanti frequenteranno il BIOTIC Neuroimaging Research Lab presso il QEII Health Sciences Center (Halifax, NS), per una mattinata (es. test che iniziano tra le 9 e le 11) sessione di test. I partecipanti saranno tenuti ad astenersi da droghe illecite, farmaci da banco, alcol e sigarette a partire dalla mezzanotte del giorno precedente. Ai pazienti con SZ non verrà chiesto di interrompere o sospendere alcun regime terapeutico in corso. Inoltre, ai partecipanti verrà chiesto di astenersi dalla caffeina (inclusi caffè, tè e cola) per almeno 6 ore prima della sessione di test per garantire un'adeguata eliminazione della caffeina circolante (emivita = 2,5-4,5 ore). All'arrivo in laboratorio, a seguito dell'auto-segnalazione di adesione all'astinenza pre-test, verrà somministrato il trattamento farmacologico, verranno applicati gli elettrodi EEG e, 30 minuti dopo la somministrazione del farmaco, i volontari saranno valutati con la batteria del test, presentata in un randomizzato ordine per evitare gli effetti dell'ordine. Tutte le procedure di test saranno eseguite in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e dopo l'approvazione dei relativi comitati etici di ricerca.

2.2 Caffeina. Come negli studi precedenti che hanno indagato gli effetti della caffeina sulle misure elettrofisiologiche, in ogni sessione ai partecipanti verrà chiesto di ingoiare (con acqua) una delle due capsule identiche contenenti caffeina (200 mg) o placebo. Questo metodo e il dosaggio sono stati selezionati in quanto la somministrazione orale della caffeina risulta in un assorbimento efficiente, mentre la dose intermedia, tipica della maggior parte degli studi sulla caffeina sulla cognizione, ha dimostrato di esercitare effetti cerebrali diffusi e forti. Inoltre, la somministrazione di caffeina sotto forma di pillola consente un maggiore controllo sul dosaggio e facilita le procedure in doppio cieco, controllando al contempo gli effetti sensoriali potenzialmente confondenti (ad es. odore, sapore di caffè).

2.3 Batteria di prova. 2.3.1 Attività di ricerca visiva. Il compito di ricerca visiva seguirà la metodologia descritta da Lorenzo-Lopez e colleghi e precedentemente utilizzata nella ricerca in psicofarmacologia. In breve, ai partecipanti verrà chiesto di eseguire una ricerca visiva, che consiste nel rilevare uno stimolo bersaglio (barra verticale) tra una serie di distrattori (barre orizzontali) indicando se il bersaglio era presente o assente in ogni matrice di ricerca premendo un pulsante verde rispettivamente un pulsante su un pad di risposta con una mano e un pulsante rosso con l'altra. Le misure comportamentali includeranno il numero di risposte corrette e i tempi di reazione (RT) delle risposte corrette. Le misure neurali (ERP) di interesse includono N2pc, un indice di spostamenti spaziali visivi dell'attenzione alla posizione del bersaglio o del distrattore, e P3b, un indice di rilevamento del bersaglio. Le ampiezze di questi ERP indicano la quantità di risorse assegnate al processo cognitivo associato, mentre la latenza rappresenta la velocità di elaborazione. Ipotesi: la caffeina accelererà in modo significativo gli indici comportamentali di rilevamento del bersaglio (ad es. RT ridotti) e forme d'onda neurali associate (ad es. latenza ridotta di N2pc e P3b) in entrambi i gruppi, con un aumento dell'ampiezza osservato solo nei pazienti SZ.

2.3.2 Attenzione visiva sostenuta (AX-CPT). L'attenzione sostenuta sarà valutata all'interno della versione A-X del compito di prestazione continua (AX-CPT). Ai partecipanti verrà presentata una serie di lettere e verrà richiesto di rispondere alla lettera "X" solo quando è stata immediatamente preceduta da "A". Per testare l'attenzione sostenuta, verranno presentate 400 lettere in un arco di 11 minuti composte da 80 segnali ("A"), 40 bersagli ("A" seguito da "X"), 40 NoGo ("A" seguito da qualsiasi altra lettera) e 240 distrattori (altre lettere o "X" non precedute da "A"). Gli endpoint comportamentali includono il numero e gli RT delle risposte corrette e i falsi allarmi (ovvero le risposte non target). Le misure neurali (ERP) di interesse includono il P3b per correggere gli obiettivi. Ipotesi: in linea con i precedenti rapporti sull'attenzione sostenuta, la caffeina non influirà sulle prestazioni comportamentali, ma aumenterà le ampiezze P300, con questo effetto (rispetto al placebo) osservato in entrambi i gruppi di partecipanti.

2.3.3 Memoria di lavoro visiva. Questo paradigma, che è stato precedentemente utilizzato nella ricerca in psicofarmacologia, impiegherà quattro condizioni randomizzate del compito verbale N-Back; ogni condizione avrà stimoli e richieste di risposta identici, ma consisterà in livelli crescenti di carico di memoria di lavoro. Verrà presentata una serie di lettere e ai partecipanti sarà richiesto di rispondere il più rapidamente possibile solo quando la lettera sullo schermo corrisponde alla lettera n stimoli indietro (vale a dire, per la condizione 0-back, l'obiettivo è qualsiasi lettera che corrisponde a un pre -lettera specificata (x), mentre nelle condizioni 1-back, 2-back e 3-back, un obiettivo è qualsiasi lettera identica alla lettera presentata rispettivamente una, due o tre prove indietro). Poiché l'attività N-back richiede l'archiviazione, l'aggiornamento e la manipolazione delle informazioni, è diventata lo strumento dominante utilizzato nella valutazione delle funzioni di controllo della WM. Le misure dell'endpoint comportamentale includeranno l'accuratezza (% di rilevamenti di bersagli corretti) e il tempo di reazione (ms) ai bersagli. Inoltre, per ogni condizione e ogni trattamento farmacologico calcolerò la sensibilità di rilevamento del segnale (d') e il bias di risposta (C). Le misure dell'endpoint elettrofisiologico includono ampiezze e latenze del P3b rispetto ai bersagli. Ipotesi: simili agli altri paradigmi e coerenti con gli studi comportamentali sugli effetti della caffeina sulla memoria di lavoro indicizzata n-back, i ricercatori si aspettano che la caffeina ridurrà gli RT e ridurrà la latenza P300 in entrambi i gruppi.

2.4 Registrazione EEG e calcolo ERP. Gli ERP saranno estratti dall'attività EEG registrata da un cappuccio dell'elettrodo con elettrodi attivi Ag+/Ag+-Cl- in sessantaquattro siti del cuoio capelluto secondo il sistema 10-10 di posizionamento degli elettrodi, tra cui: tre siti della linea mediana (frontale [Fz], centrale [Cz], parietale [Pz]); tre siti dell'emisfero sinistro (frontale [F3], centrale [C3], parietale [P3]) e tre dell'emisfero destro (frontale [F4], centrale [C4], parietale [P4]); e attività mastoidea bilaterale. Gli elettrodi saranno inoltre posizionati sulla metà della fronte e sul naso per fungere rispettivamente da base e riferimento. Le registrazioni bipolari dell'attività dell'elettro-oculogramma orizzontale (HEOG) e verticale (VEOG) saranno effettuate rispettivamente da siti sopra/sub-orbitali e canti esterni. Tutte le impedenze degli elettrodi saranno mantenute al di sotto di 5kohm. L'attività elettrica sarà registrata con una banda passante dell'amplificatore di 0.1 e 30 Hz, digitalizzata a 500 Hz, e memorizzata su hard-disk per successive analisi off-line. Gli stimoli (e gli inneschi risultanti per l'analisi ERP) saranno generati dal software di presentazione (Neurobehavioural Systems, Berkeley CA) 2.5 Questionari. Al fine di valutare le variabili cliniche nei pazienti SZ, così come il consumo di caffeina, verranno somministrati 2 questionari: 1) Psychotic Symptom Rating Scale (PSYRATS). Lo PSYRATS è progettato per quantificare allucinazioni e deliri uditivi, entrambi associati al consumo di caffeina; 2) Questionario sul consumo di caffeina (CCQ). Raccoglie informazioni dettagliate sul consumo di caffeina, comprese le fonti di caffeina (ad es. caffè, cola, ecc...) e il periodo di tempo del consumo di caffeina. Poiché entrambi questi questionari sondano il tratto (vs. statali), saranno somministrati una sola volta.

2.6 Analisi dei dati. I dati saranno sottoposti a procedure ANOVA/ANCOVA separate (SPSS, IBM Corp., Armonk NY). Per ogni paradigma, le misure dell'endpoint saranno analizzate mediante ANOVA miste, con fattori di misure tra gruppi (2 livelli: pazienti, controlli) e all'interno del gruppo/ripetute, incluso il farmaco (caffeina, placebo). L'analisi degli endpoint EEG/ERP includerà anche il sito del cuoio capelluto come fattore all'interno del gruppo. Il consumo giornaliero di caffeina (misurato dal CCQ) sarà utilizzato come covariata. Follow-up di effetti principali o di interazione significativi (corretti Greenhouse-Geisser) (p < .05) saranno effettuati con confronti pianificati rettificati da Bonferroni utilizzando confronti separati (vs. stime di errore raggruppate). Al fine di esaminare la correlazione tra endpoint comportamentali/elettrofisiologici e misure del consumo di caffeina, saranno condotte correlazioni rho di Spearman a due code tra misure di consumo e ampiezze/latenze ERP in condizioni di placebo e droga, nonché tra misure di consumo e misure di droga cambiamento associato negli endpoint ERP in generale e all'interno di entrambi i gruppi.