Kofeiinin vaikutus kognitioon skitsofreniassa

1.1 Tausta. Kofeiini on Kanadan eniten käytetty psykoaktiivinen huume, jota 88 % aikuisväestöstä käyttää säännöllisesti, ja se on ainutlaatuinen, koska se on "kehdosta hautaan huume". Kanadassa kahvi on yleisin kofeiinin lähde, mutta myös teetä, suklaata ja energiajuomia käytetään paljon. Tämä merkittävä kulutus johtuu todennäköisesti osittain kofeiinin vaikutuksista ihmisen aivoihin, mikä johtaa lisääntyneeseen kiihottumiseen, kohonneeseen mielialaan ja kognitiivisiin parannuksiin. Kofeiinin vaikutukset, ainakin ihmisravinnoksi tyypillisillä tasoilla, liittyvät ensisijaisesti sen vaikutuksiin adenosiinireseptoreihin. Kofeiinin antagonistiset vaikutukset adenosiinille voidaan havaita jo yhden kahvikupillisen jälkeen, ja lisääntynyt kulutus johtaa lisääntyneeseen estoon. Adenosiinireseptorit jakautuvat kaikkiin aivosoluihin, mikä edistää kofeiinin kykyä vaikuttaa moniin aivoalueisiin.

Vaikka kofeiinin kulutuksen katsotaan olevan korkea yleisväestössä, on olemassa näyttöä siitä, että ne voivat olla jopa korkeampia skitsofreniapotilailla (SZ). Äskettäisessä yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa 146 yhteisössä asuvalle SZ-potilaalle kofeiinin päivittäinen kulutus oli lähes kaksinkertainen verrattuna terveen kontrollipopulaatioon (471,6 mg/vrk vs. 254,2). mg/päivä; p < 0,001). Lisäksi 13 % tutkitusta SZ-populaatiosta nautti yli 1000 mg/vrk kofeiinia, ja suurin havaittu saanti oli 2647,2 mg/vrk. Tässä yhteydessä Health Canada suosittelee, että aikuiset kuluttavat enintään 400 mg kofeiinia päivässä, ja yli 250 mg:n annokset voivat aiheuttaa ahdistuneisuuden, kiihtyneisyyden, ärtyneisyyden ja unettomuuden oireita. Suuret kofeiiniannokset ovat erityisen huolestuttavia henkilöille, joilla on SZ, koska kofeiini muuttaa dopaminergistä aktiivisuutta postsynaptisissa hermosoluissa vaikuttamalla adenosiini A2A-reseptoreihin; tämä tehostaa dopamiinin toimintaa, mikä lisää liikkumisaktiivisuutta ja näyttää pahentavan positiivisia oireita, kuten harhaluuloja ja hallusinaatioita. Toinen kofeiinin vaikutus, jolla on erityistä merkitystä SZ:lle, on sen vuorovaikutus epätyypillisten psykoosilääkkeiden, kuten klotsapiinin, kanssa. Sekä klotsapiini että kofeiini metaboloituvat maksassa sytokromi P450 -järjestelmän ja erityisesti CYP1A2-isoentsyymin vaikutuksesta. Klotsapiinin ja kofeiinin välisen kilpailun on raportoitu nostavan veren antipsykoottisia pitoisuuksia, mikä lisää kliinisesti merkittävien sivuvaikutusten riskiä suurilla kofeiiniannoksilla. Sellaisenaan, ottaen huomioon kofeiinin korkeat kulutustasot ja mahdolliset negatiiviset sivuvaikutukset SZ:ssä, on tärkeää ymmärtää aivokuoren mekanismit, jotka ovat kofeiinin käytön taustalla.

Koska kofeiinia käytetään pääasiassa havaittujen stimuloivien ominaisuuksien vuoksi, kuten lisääntyneen henkisen vireyden ja lisääntyneen energian vuoksi, on tehty tutkimuksia kofeiinin vaikutuksista ihmisten kognitiiviseen suorituskykyyn. Nämä tutkimukset ovat tunnistaneet kofeiinin suotuisat vaikutukset moniin kognitiivisiin prosesseihin, mukaan lukien verbaaliseen työmuistiin, jatkuvaan tarkkaavaisuuteen ja toimeenpanotoimintoihin. On kuitenkin huomattava, että vaikka monet tutkimukset raportoivat kofeiinin prokognitiivisista vaikutuksista, toiset eivät raportoi merkittäviä parannuksia tai alijäämiä suorituskyvyssä. Tämä voidaan ainakin osittain selittää todisteilla, jotka viittaavat kofeiinin "käänteiseen U-muotoiseen" annos-vastekäyrään, jossa pienemmillä annoksilla on positiivisia vaikutuksia suorituskykyyn, kun taas suuret annokset (eli yli 500 mg) aiheuttavat suorituskyvyn heikkenemistä.

Huomio- ja tiedonkäsittelyn aloilla elektroenkefalografisesti (EEG) johdetut tapahtumaan liittyvät potentiaalit (ERP) tarjoavat erinomaisen herkän menetelmän kognition indeksointiin, joka voi sekä täydentää että selventää käyttäytymishavaintoja. ERP-aaltomuoto ilmaistaan ​​vasteena tiettyyn ärsykkeeseen, kuten ääniin tai valon välähdyksiin, tai kognitiivisiin tapahtumiin, kuten tunnistus, päätöksenteko tai vastaus tiettyihin ärsyketapahtumiin. Tarkemmin sanottuna ERP:t edustavat hermotoiminnan keskiarvoa, joka seuraa ärsykkeen alkamista. Kofeiinin vaikutuksia aivoihin tutkivissa tutkimuksissa EEG/ERP:t näyttävät olevan parempia kuin neurokuvantamistekniikat, kuten fMRI ja PET, koska kofeiinin verisuonia supistava luonne saattaa hämmentää näitä jälkimmäisiä tekniikoita, jotka mallintavat aivokuoren verenkiertoa. EEG/ERP:t välttävät nämä mahdolliset sekaannukset ja tarjoavat lisäksi ajallisen resoluution, joka on paljon parempi kuin jotkin kehittyneemmät kuvantamistekniikat (esim. PET, fMRI), mikä tekee tästä menetelmästä paljon sopivamman tiedonkäsittelyn välittömien muutosten tallentamiseen. Vaikka kirjallisuus kofeiinin vaikutuksista ERP-indeksoituihin kognitiivisiin prosesseihin on rajallista, on olemassa todisteita kofeiinia tehostavista ERP:istä. Yhdessä tällaisessa tutkimuksessa ei vain ollut nopeampaa käyttäytymisvastausta visuaalisen kofeiinihaun aikana (vs. lumelääke), mutta myös nopeammat ERP-mitat kohteen havaitsemisessa, vaikka kofeiini ei muuttanut ERP-amplitudeja.

Vaikka SZ:n tunnusmerkki on neurokognitiivinen heikentyminen, nämä puutteet menevät päällekkäin kofeiinin parantamien kognitiivisten alueiden kanssa. SZ:ssä havaittujen keskeisten puutteiden joukossa on tarkkaavaisuusjärjestelmien toimintahäiriö, joka voidaan havaita potilailla, jotka ovat sekä akuutisti psykoottisia että remissiossa. SZ:n huomion puutteet sisältävät sekä jatkuvan huomion muuttumisen, erityisesti jatkuvilla suoritustehtävillä mitattuna, että visuaalisen valikoivan huomion (Luck & Gold, 2008), visuaalisilla hakutehtävillä mitattuna. Lisäksi on ehdotettu, että SZ:n sisällä nämä huomion puutteet edistävät keskushallinnon ja työmuistin toimintahäiriöitä, rajoitetun kapasiteetin järjestelmää tietojen tallentamiseen ja käsittelyyn lyhyitä ajanjaksoja (jopa ~30 s) monimutkaisten tehtävien suorittamiseksi. kognitiiviset toiminnot, kuten suunnittelu, päättely ja ongelmanratkaisu. Työmuistiprosessien heikkeneminen, kuten n-back-tehtävän indeksoimat, ovat SZ:n vankka ominaisuus, ovat vakaat ajan mittaan ja riippumattomia psykoottisista oireista.

Vaikka on olemassa kirjallisuutta, vaikkakin vähän, joka tutkii kofeiinin vaikutuksia kognitioon ja aivotoimintaan terveillä yksilöillä, mutta tällaisia ​​​​tutkimusraportteja ei ole lainkaan olemassa SZ:ssä (perustuu laajoihin sekä PsycINFO- että PubMed-hakuihin). Tämä aukko kirjallisuudessa on erityisen merkittävä, kun otetaan huomioon kofeiinin kulutus SZ:ssä. Ainoat tutkimukset, joissa selvitettiin, miten kofeiini voi vaikuttaa kognitiivisiin prosesseihin SZ:ssä, ovat tehneet niin eläinmalleissa, joissa on käytetty MK-801:tä (voimakas NMDA-reseptorin antagonisti) infusoiduilla hiirillä. Tässä SZ:n käyttäytymismallissa krooninen kofeiinihoito paransi pitkäkestoisen muistin mittaa, samalla kun se vähensi MK-801:n aiheuttamia perseveratiivisia virheitä yhdessä tutkimuksessa, kun taas toisessa tutkimuksessa ei havaittu kroonisen kofeiinin vaikutusta kognitioon hiirillä, joille annettiin merkittävästi suurempi annos MK-801.

1.2 Tavoite. Tämä projekti ehdottaa, että tutkitaan, kuinka kofeiini muuttaa ERP-indeksoituja kognition näkökohtia SZ-potilailla. Kognitiivisen suorituskyvyn hermo- (ERP) ja käyttäytymiskorrelaatiot (osumat, reaktioaika) tutkitaan satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa mallissa vakiintuneiden kognitiivisten paradigmojen avulla, jotka ovat osoittaneet puutteita SZ:ssä ja liittyvät kofeiinin aiheuttaman tehostuksen kanssa: visuaalinen valikoiva huomion paradigma (visuaalinen hakutehtävä), työmuistin paradigma (N-back) ja jatkuvan huomion paradigma (AX-CPT). Ensisijaiset tulosmittaukset ovat ERP-amplitudit ja latenssit. Toissijaiset indeksit sisältävät suorituskyvyn käyttäytymismittareita, mukaan lukien tarkkuus (% oikein), reaktioajat ja signaalin havaitsemisen mittarit (ts. d'). Vaikka tutkijat odottavat kofeiinin parantavan käyttäytymis- ja hermoindeksejä molemmissa ryhmissä, tutkijat odottavat tämän vaikutuksen olevan voimakkaampi SZ-potilailla odotettujen alhaisempien lähtötasojen vuoksi.

2. Materiaalit ja metodit. 2.1 Tutkimuksen suunnittelu ja menettely. Tässä tutkimuksessa käytetään satunnaistettua, lumekontrolloitua, kaksoissokkoutettua, toistuvaa mittaussuunnitelmaa, joka koostuu kahdesta kokeellisesta istunnosta, joiden välillä on vähintään 24 tuntia, ja osallistujat saavat yhtenä päivänä kofeiinia ja toisena päivänä lumelääkettä. Kofeiinin annostelujärjestys tasapainotetaan siten, että puolet osallistujista saa satunnaisesti kofeiinia ensimmäisessä ja lumelääkettä toisessa, kun taas loput puolet kofeiinia ja lumelääkettä päinvastaisessa järjestyksessä. Ennen kokeellisia istuntoja osallistujat täyttävät tietoisen suostumuksensa, heillä on mahdollisuus lukea tutkimuksen kuvaus ja saada vastauksia kaikkiin kysymyksiin, täytä väestökyselylomakkeet ja kokeelliset istunnot järjestetään. Osallistujat osallistuvat BIOTIC Neuroimaging Research Labiin QEII Health Sciences Centerissä (Halifax, NS) aamulla (ts. testaus alkaa klo 9-11) testausistunto. Osallistujia vaaditaan pidättäytymään laittomista huumeista, käsikauppalääkkeistä, alkoholista ja tupakasta edellisen päivän keskiyöstä alkaen. SZ-potilaita ei pyydetä keskeyttämään tai keskeyttämään mitään nykyistä lääkitystä. Lisäksi osallistujia pyydetään pidättäytymään kofeiinista (mukaan lukien kahvi, tee ja cola) vähintään 6 tuntia ennen testijaksoa, jotta varmistetaan riittävä puhdistuma kiertävästä kofeiinista (puoliintumisaika = 2,5-4,5 tuntia). Laboratorioon saavuttuaan testausta edeltävän raittiuden noudattamisen jälkeen annetaan lääkehoito, laitetaan EEG-elektrodit ja 30 minuuttia lääkkeen annon jälkeen vapaaehtoisille arvioidaan testiparisto, joka esitetään satunnaistetussa testissä. tilausvaikutusten välttämiseksi. Kaikki testaustoimenpiteet suoritetaan Helsingin julistuksen mukaisesti ja asiaankuuluvien tutkimuseettisten lautakuntien hyväksynnän jälkeen.

2.2 Kofeiini. Kuten aiemmissa tutkimuksissa, joissa tutkittiin kofeiinin vaikutuksia sähköfysiologisiin mittauksiin, jokaisessa istunnossa osallistujia pyydetään nielemään (veden kanssa) toinen kahdesta identtisestä pillerikapselista, jotka sisältävät joko kofeiinia (200 mg) tai lumelääkettä. Tämä menetelmä ja annostus valittiin, koska kofeiinin oraalinen anto johtaa tehokkaaseen imeytymiseen, kun taas keskikokoisella annoksella, joka on tyypillinen useimmille kofeiinia koskeville kognitiotutkimuksille, on osoitettu olevan laajalle levinneitä, voimakkaita aivovaikutuksia. Lisäksi kofeiinin antaminen pillerimuodossa mahdollistaa annostuksen paremman hallinnan ja helpottaa kaksoissokkomenettelyjä samalla kun kontrolloidaan mahdollisesti hämmentäviä aistivaikutuksia (esim. kahvin tuoksu, maku).

2.3 Testaa akku. 2.3.1 Visuaalinen hakutehtävä. Visuaalinen hakutehtävä noudattaa Lorenzo-Lopezin ja kollegoiden kuvaamaa ja aiemmin psykofarmakologian tutkimuksessa käytettyä metodologiaa. Lyhyesti sanottuna osallistujia ohjeistetaan suorittamaan visuaalinen haku, joka koostuu kohteen ärsykkeen (pystypalkki) havaitsemisesta häiriötekijöiden joukosta (vaakasuuntaiset palkit) osoittamalla, oliko kohde kussakin hakutaulukossa, painamalla vihreää Vastausalustassa oleva painike toisella kädellä ja punainen painike toisella kädellä. Käyttäytymismittauksiin kuuluvat oikeiden vastausten määrä ja oikeiden vastausten reaktioajat (RT:t). Kiinnostavia hermomittareita (ERP) ovat N2pc, indeksi visuaalisista tilasiirtymistä huomion kohteen tai häiriötekijän sijaintiin, ja P3b, kohteen havaitsemisen indeksi. Näiden ERP:iden amplitudit osoittavat siihen liittyvään kognitiiviseen prosessiin allokoitujen resurssien määrän, kun taas latenssi edustaa käsittelynopeutta. Hypoteesit: Kofeiini nopeuttaa merkittävästi kohteiden havaitsemisen käyttäytymisindeksejä (esim. vähentyneet RT:t) ja niihin liittyvät hermoaaltomuodot (ts. vähentynyt N2pc & P3b) latenssi molemmissa ryhmissä, ja amplitudin nousu havaittiin vain SZ-potilailla.

2.3.2 Visual Sustained Attention (AX-CPT). Jatkuvaa huomiota arvioidaan jatkuvan suoritustehtävän (AX-CPT) A-X-versiossa. Osallistujille esitetään sarja kirjaimia ja heitä kehotetaan vastaamaan kirjaimeen "X" vain, kun sitä edeltää välittömästi "A". Jatkuvan huomion testaamiseksi esitetään 400 kirjainta 11 minuutin aikana, jotka koostuvat 80 vihjeestä ("A"), 40 kohteesta ("A" ja "X"), 40 NoGosta ("A" ja mitä tahansa). muu kirjain) ja 240 häiriötekijää (muut kirjaimet tai "X" ilman A-kirjainta). Käyttäytymisen päätepisteitä ovat oikeiden vastausten määrä ja RT:t sekä vääriä hälytyksiä (eli ei-kohdevastauksia). Kiinnostavia hermomittareita (ERP) ovat P3b kohteiden korjaamiseksi. Hypoteesit: Aiempien, jatkuvaa tarkkaavaisuutta koskevien raporttien mukaisesti kofeiini ei vaikuta käyttäytymiseen, mutta lisää P300-amplitudeja, ja tämä vaikutus (plaseboon verrattuna) havaitaan molemmissa osallistujaryhmissä.

2.3.3 Visuaalinen työmuisti. Tämä paradigma, jota on aiemmin käytetty psykofarmakologian tutkimuksessa, käyttää neljää satunnaistettua verbaalisen N-Back-tehtävän ehtoa; jokaisessa tilassa on identtiset ärsykkeet ja vastevaatimukset, mutta ne koostuvat kasvavasta työmuistin kuormituksesta. Sarja kirjaimia esitetään, ja osallistujien on vastattava mahdollisimman nopeasti vain silloin, kun näytöllä oleva kirjain vastaa n-kirjainta ärsykkeitä takaisin (eli 0-back -tilassa kohde on mikä tahansa kirjain, joka vastaa esi -määritelty kirjain (x), kun taas 1-back-, 2-back- ja 3-back -olosuhteissa kohde on mikä tahansa kirjain, joka on identtinen yhden, kaksi tai kolme yritystä taaksepäin esitetyn kirjeen kanssa. Koska N-back-tehtävä vaatii tiedon tallennusta, päivitystä ja käsittelyä, siitä on tullut hallitseva työkalu WM-ohjaustoimintojen arvioinnissa. Käyttäytymisen päätepistemittauksiin kuuluvat tarkkuus (oikeiden kohteen havaitsemisprosentti) ja reaktioaika (ms) kohteisiin. Lisäksi lasken jokaiselle tilalle ja jokaiselle lääkehoidolle signaalin havaitsemisherkkyyden (d') ja vasteen poikkeaman (C). Elektrofysiologisiin päätepistemittauksiin kuuluvat P3b:n amplitudit ja latenssit kohteissa. Hypoteesit: Muiden paradigmojen tapaan ja sopusoinnussa käyttäytymistutkimusten kanssa kofeiinin vaikutuksista n-back-indeksoituun työmuistiin, tutkijat odottavat kofeiinin vähentävän RT:tä ja vähentävän P300-latenssia molemmissa ryhmissä.

2.4 EEG-tallennus ja ERP-laskenta. ERP:t erotetaan EEG-aktiivisuudesta, joka on tallennettu elektrodin korkista, jossa on Ag+/Ag+-Cl-aktiiviset elektrodit 64 päänahan kohdassa 10-10-elektrodien sijoitusjärjestelmän mukaisesti, mukaan lukien: kolme keskiviivakohtaa (etupuoli [Fz], keskellä). [Cz], parietaalinen [Pz]); kolme vasemman pallonpuoliskon (etupuolisko [F3], keski [C3], parietaalinen [P3]) ja kolme oikean aivopuoliskon (etupuoli [F4], keski [C4], parietaalinen [P4]) päänahan kohtaa; ja molemminpuolinen mastoiditoiminta. Elektrodit asetetaan myös keskelle otsaa ja nenää toimimaan maadoina ja vastaavasti referenssinä. Kaksisuuntaiset tallenteet vaakasuuntaisesta (HEOG) ja vertikaalisesta (VEOG) sähköokulogrammitoiminnasta otetaan supra-/suborbitaalisista ja ulkoisista canthi-kohdista, vastaavasti. Kaikki elektrodien impedanssit pidetään alle 5 kohmissa. Sähköaktiviteetti tallennetaan vahvistimen kaistanpäästöillä 0,1 ja 30 Hz, digitoidaan 500 Hz:llä ja tallennetaan kiintolevylle myöhempää offline-analyysiä varten. Stimulit (ja niistä johtuvat ERP-analyysin laukaisimet) luodaan esitysohjelmistolla (Neurobehavioural Systems, Berkeley CA) 2.5 -kyselylomakkeet. SZ-potilaiden kliinisten muuttujien sekä kofeiinin kulutuksen arvioimiseksi suoritetaan 2 kyselylomaketta: 1) Psychotic Symptom Rating Scale (PSYRATS). PSYRATS on suunniteltu mittaamaan kuuloharhoja ja harhaluuloja, jotka molemmat on yhdistetty kofeiinin kulutukseen; 2) Kofeiinin kulutuskysely (CCQ). Kerää yksityiskohtaista tietoa kofeiinin kulutuksesta, mukaan lukien kofeiinin lähteet (esim. kahvi, cola jne.) ja kofeiinin kulutuksen ajanjakso. Koska molemmat kyselylomakkeet tutkivat ominaisuutta (vs. valtion toimenpiteistä, niitä sovelletaan vain kerran.

2.6 Tietojen analyysi. Tiedoille suoritetaan erilliset ANOVA/ANCOVA-menettelyt (SPSS, IBM Corp., Armonk NY). Jokaisen paradigman päätepistemittaukset analysoidaan seka-ANOVA:lla, ryhmien välisillä (2 tasoa: potilaat, kontrollit) ja ryhmän sisäisillä/toistuvilla mittaustekijöillä, mukaan lukien lääkeaine (kofeiini, lumelääke). EEG/ERP-päätepisteiden analyysi sisältää myös päänahan alueen ryhmän sisäisenä tekijänä. Päivittäistä kofeiinin kulutusta (CCQ:lla mitattuna) käytetään kovariaattina. Merkittävien (Greenhouse-Geisser-korjattujen) pää- tai vuorovaikutusvaikutusten seuranta (p < 0,05) suoritetaan Bonferroni-korjatuilla suunnitelluilla vertailuilla käyttämällä erillisiä (vs. yhdistetyt) virhearviot. Käyttäytymis-/elektrofysiologisten päätepisteiden ja kofeiinin kulutuksen mittareiden välisen korrelaation tutkimiseksi Spearmanin kaksisuuntaiset rho-korrelaatiot suoritetaan kulutusmittojen ja ERP-amplitudien/latenssien välillä lumelääke- ja lääkeolosuhteissa sekä kulutusmittojen ja lääkkeen mittausten välillä. - liittyvä muutos ERP-päätepisteissä yleisesti ja molemmissa ryhmissä.