Koffeins indvirkning på kognition i skizofreni

1.1 Baggrund. Koffein er det mest brugte psykoaktive stof i Canada, med regelmæssigt forbrug af 88% af den voksne befolkning og er unikt, fordi det er et "vugge-til-grav-stof". I Canada er kaffe den mest almindeligt indtagede kilde til koffein, mens te, chokolade og energidrikke også bruges betydeligt. Denne betydelige forbrugshastighed skyldes sandsynligvis til dels koffeins virkninger på den menneskelige hjerne, hvilket resulterer i øget ophidselse, forhøjet humør og kognitive forbedringer. Virkningerne af koffein, i det mindste på niveauer, der typisk ses i konsum, er primært relateret til dets handlinger på adenosinreceptorer. Koffeins antagonistiske virkninger på adenosin kan ses efter selv en enkelt kop kaffe, med øget forbrug, der resulterer i øget blokade. Adenosinreceptorer er fordelt i alle hjerneceller, hvilket bidrager til koffeinens evne til at påvirke en lang række hjerneregioner.

Mens niveauer af koffeinforbrug anses for at være høje i den generelle befolkning, er der nogle beviser for, at de kan være endnu højere hos patienter med skizofreni (SZ). I et nyligt amerikansk studie af 146 personer, der bor i lokalsamfundet med SZ, var det daglige forbrug af koffein næsten det dobbelte af det, der blev observeret i en sund kontrolpopulation (471,6 mg/dag mod 254,2) mg/dag; p < 0,001). Ydermere indtog 13% af den undersøgte SZ-population mere end 1000 mg/dag koffein, med det højeste observerede indtag på 2647,2 mg/dag. For at placere dette i sammenhæng anbefaler Health Canada, at voksne ikke indtager mere end 400 mg koffein om dagen, og doser over 250 mg har potentiale til at fremkalde symptomer på angst, agitation, irritabilitet og søvnløshed. Høje doser af koffein er særligt bekymrende for personer med SZ, da koffein ændrer dopaminerg aktivitet ved postsynaptiske neuroner gennem dets virkninger på adenosin A2A-receptorer; dette forbedrer dopaminfunktionen, hvilket resulterer i øget bevægelsesaktivitet og ser ud til at forværre positive symptomer, såsom vrangforestillinger og hallucinationer. En anden effekt af koffein med særlig relevans for SZ involverer dets interaktion med atypiske antipsykotiske lægemidler, såsom clozapin. Både clozapin og koffein metaboliseres i leveren af ​​cytochrom P450-systemet og især CYP1A2-isoenzymet. Konkurrence mellem clozapin og koffein er blevet rapporteret at hæve antipsykotiske blodniveauer, hvilket øger risikoen for klinisk signifikante bivirkninger ved høje doser af koffein. Som sådan, i betragtning af de høje forbrugsniveauer og potentielle negative bivirkninger af koffein i SZ, er det vigtigt at forstå de kortikale mekanismer, der ligger til grund for koffeinbrug.

Da koffein hovedsageligt bruges på grund af opfattede stimulerende egenskaber, herunder øget mental årvågenhed og øget energi, er der blevet udført forskning for at undersøge koffeins virkning på kognitiv ydeevne hos mennesker. Disse undersøgelser har identificeret gavnlige virkninger af koffein på en bred vifte af kognitive processer, herunder verbal arbejdshukommelse, vedvarende opmærksomhed og eksekutiv funktion. Det skal dog bemærkes, at mens mange undersøgelser rapporterer pro-kognitive effekter af koffein, rapporterer andre ingen væsentlige forbedringer eller underskud i ydeevne. Dette kan i det mindste delvist forklares af beviser, der tyder på en 'omvendt U-formet' dosis-responskurve for koffein, hvor lavere doser har positive effekter på ydeevnen, mens høje doser (dvs. over 500 mg) forårsager et fald i ydeevnen.

Inden for områderne opmærksomhed og informationsbehandling giver de elektroencefalografisk (EEG)-afledte begivenhedsrelaterede potentialer (ERP'er) en udsøgt følsom metode til indeksering af kognition, der både kan komplementere og tydeliggøre adfærdsobservationer. ERP-bølgeformen fremkaldes som reaktion på en specifik stimulus, såsom toner eller lysglimt, eller kognitive begivenheder, såsom genkendelse, beslutningstagning eller reaktion på specifikke stimuli-begivenheder. Specifikt repræsenterer ERP'er et gennemsnit af den neurale aktivitet, der følger begyndelsen af ​​en stimulus. I undersøgelser, der undersøger virkningerne af koffein på hjernen, ser EEG/ERP'er ud til at være at foretrække frem for neuroimaging teknikker såsom fMRI og PET, da koffeins vasokonstriktive karakter kan forvirre disse sidstnævnte teknikker, som modellerer kortikal blodgennemstrømning. EEG/ERP'er undgår disse potentielle forvirringer og giver desuden en tidsmæssig opløsning, der er langt bedre end nogle af de mere sofistikerede billeddannelsesteknikker (dvs. PET, fMRI), hvilket gør denne metode langt mere egnet til at fange øjeblikkelige ændringer i informationsbehandling. Mens litteraturen om koffeins virkninger på ERP-indekserede kognitive processer er begrænset, er der tegn på koffeinforstærkende ERP'er. I en sådan undersøgelse var der ikke kun hurtigere adfærdsmæssig reaktion under en visuel søgeopgave med koffein (vs. placebo), men også hurtigere ERP-mål for måldetektion, selvom koffein ikke ændrede ERP-amplituderne.

Mens et kendetegn ved SZ er neurokognitiv svækkelse, overlapper disse underskud især de kognitive domæner, der forbedres af koffein. Blandt de kernedefekter, der observeres inden for SZ, er en dysfunktion af opmærksomhedssystemer, som kan observeres hos patienter, der både er akut psykotiske og i remission. Underskud af opmærksomhed i SZ inkluderer både ændring af vedvarende opmærksomhed, især målt ved kontinuerlige præstationsopgaver og visuel selektiv opmærksomhed (Luck & Gold, 2008), målt ved visuelle søgeopgaver. Det er endvidere blevet foreslået, at inden for SZ bidrager disse underskud af opmærksomhed til dysfunktion af den centrale ledelses- og arbejdshukommelse, det begrænsede kapacitetssystem til lagring og manipulation af information i korte tidsperioder (op til ~30 s), for at udføre komplekse kognitive operationer såsom planlægning, ræsonnement og problemløsning. Svækkelse af arbejdshukommelsesprocesser, såsom dem, der indekseres af n-back-opgaven, er et robust træk ved SZ, er stabile over tid og uafhængige af psykotiske symptomer.

Selvom der er en litteratur, omend lille, der undersøger virkningerne af koffein på kognition og hjerneaktivitet hos raske individer, er sådanne forskningsrapporter næsten ikke-eksisterende i SZ (baseret på omfattende søgninger med både PsycINFO og PubMed). Denne kløft i litteraturen er især bemærkelsesværdig i betragtning af koffeinforbruget i SZ. De eneste undersøgelser for at adressere, hvordan koffein kan påvirke kognitive processer i SZ, har gjort det inden for dyremodeller, der anvender MK-801 (en potent NMDA-receptorantagonist) infunderede mus. Inden for denne adfærdsmodel af SZ forbedrede kronisk behandling med koffein målene for langtidshukommelsen, mens den reducerede MK-801-inducerede perseverative fejl i en undersøgelse, mens en anden undersøgelse ikke fandt nogen virkninger af kronisk koffein på kognition hos mus givet en signifikant højere dosis af MK-801.

1.2 Målsætning. Dette projekt foreslår at undersøge, hvordan koffein ændrer ERP-indekserede aspekter af kognition hos SZ-patienter. Neurale (ERP'er) og adfærdsmæssige (hits, reaktionstid) korrelater af kognitiv ydeevne vil blive undersøgt inden for et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret design med et batteri af veletablerede kognitive paradigmer, der både har vist underskud i SZ og er forbundet med koffein-induceret forbedring: et visuelt selektivt opmærksomhedsparadigme (visuel søgeopgave), et arbejdshukommelsesparadigme (N-back) og et vedvarende opmærksomhedsparadigme (AX-CPT). De primære resultatmål vil være ERP-amplituder og latenser. Sekundære indekser vil omfatte adfærdsmæssige mål for ydeevne, herunder nøjagtighed (% korrekt), reaktionstider og mål for signaldetektion (dvs. d'). Mens efterforskerne forventer, at koffein forbedrer adfærds- og neurale indekser i begge grupper, forventer efterforskerne, at denne effekt er stærkere hos SZ-patienter på grund af forventede lavere baselines.

2. Materialer og metoder. 2.1 Undersøgelsesdesign og -procedure. Denne undersøgelse vil anvende et randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindt design med gentagne mål, der består af to eksperimentelle sessioner adskilt af mindst 24 timer, hvor deltagerne får koffein den ene dag og placebo den anden dag. Rækkefølgen af ​​koffeinadministration vil blive udlignet, således at halvdelen af ​​deltagerne får tilfældigt koffein i den første og placebo i den anden session, mens den resterende halvdel får koffein og placebo i omvendt rækkefølge. Forud for eksperimentelle sessioner vil deltagerne udfylde informeret samtykke, efter at have fået mulighed for at læse undersøgelsesbeskrivelsen og få besvaret eventuelle spørgsmål, udfylde demografiske spørgeskemaer, og eksperimentelle sessioner vil blive planlagt. Deltagerne vil deltage i BIOTIC Neuroimaging Research Lab på QEII Health Sciences Center (Halifax, NS) for en formiddag (dvs. test begyndende mellem kl. 9-11) testsession. Deltagerne vil blive bedt om at afholde sig fra ulovlige stoffer, håndkøbsmedicin, alkohol og cigaretter fra midnat den foregående dag. SZ-patienter vil ikke blive bedt om at standse eller pause nogen igangværende medicinbehandling. Derudover vil deltagerne blive bedt om at afholde sig fra koffein (inklusive kaffe, te og cola) i mindst 6 timer før testsessionen for at sikre tilstrækkelig clearance af cirkulerende koffein (halveringstid = 2,5-4,5 timer). Ved ankomst til laboratoriet, efter selvrapportering af overholdelse af prætestning af abstinens, vil der blive givet lægemiddelbehandling, EEG-elektroder vil blive påsat, og 30 minutter efter lægemiddeladministration vil frivillige blive vurderet med testbatteriet, præsenteret i en randomiseret for at undgå ordreeffekter. Alle testprocedurer vil blive udført i overensstemmelse med Helsinki-erklæringen og efter godkendelse fra de relevante forskningsetiske råd.

2.2 Koffein. Som i tidligere undersøgelser, der undersøger effekten af ​​koffein på elektrofysiologiske mål, vil deltagerne i hver session blive bedt om at sluge (med vand) en af ​​to identiske pillekapsler indeholdende enten koffein (200 mg) eller placebo. Denne metode og dosering blev valgt, da oral administration af koffein resulterer i effektiv absorption, mens den mellemstore dosis, som er typisk for de fleste undersøgelser af koffein på kognition, har vist sig at udøve udbredte, stærke cerebrale effekter. Endvidere giver administration af koffein i pilleform mulighed for større kontrol over doseringen og letter dobbeltblindede procedurer, mens der kontrolleres for potentielt forvirrende sensoriske effekter (f.eks. lugt, smag af kaffe).

2.3 Test batteri. 2.3.1 Visuel søgeopgave. Den visuelle søgeopgave vil følge metodologi beskrevet af Lorenzo-Lopez og kolleger og tidligere brugt i psykofarmakologisk forskning. Kort fortalt vil deltagerne blive instrueret i at udføre en visuel søgning, som består i at detektere en målstimulus (lodret bjælke) blandt en række distraktorer (vandrette bjælker) ved at angive, om målet var til stede eller fraværende i hvert søgearray ved at trykke på en grøn knap på en responspude med henholdsvis den ene hånd og en rød knap med den anden hånd. Adfærdsmål vil omfatte antallet af korrekte svar og reaktionstiderne (RT'er) for korrekte svar. Neurale (ERP) målinger af interesse inkluderer N2pc, et indeks for visuelle rumlige skift af opmærksomhed til placeringen af ​​målet eller distraktoren, og P3b, et indeks for måldetektion. Amplituderne af disse ERP'er angiver mængden af ​​ressourcer, der er allokeret til den tilknyttede kognitive proces, mens latens repræsenterer behandlingshastighed. Hypoteser: Koffein vil markant fremskynde adfærdsindekser for måldetektion (dvs. reducerede RT'er) og tilhørende neurale bølgeformer (dvs. reduceret latens af N2pc & P3b) i begge grupper, med en stigning i amplitude kun observeret hos SZ-patienter.

2.3.2 Visuel vedvarende opmærksomhed (AX-CPT). Vedvarende opmærksomhed vil blive vurderet inden for A-X-versionen af ​​den kontinuerlige ydeevneopgave (AX-CPT). Deltagerne vil blive præsenteret for en række bogstaver og vil kun blive instrueret i at svare på bogstavet "X", når det umiddelbart blev indledt med "A". For at teste vedvarende opmærksomhed vil 400 bogstaver blive præsenteret over et tidsrum på 11 minutter bestående af 80 stikord ("A"), 40 mål ("A" efterfulgt af "X"), 40 NoGos ("A" efterfulgt af evt. andet bogstav) og 240 distraktorer (andre bogstaver eller "X" ikke foranstillet af "A"). Adfærdsmæssige endepunkter inkluderer antallet og RT'er af korrekte svar og falske alarmer (dvs. ikke-målsvar). Neurale (ERP) målinger af interesse inkluderer P3b for at korrigere mål. Hypoteser: I overensstemmelse med tidligere rapporter om vedvarende opmærksomhed, vil koffein ikke påvirke adfærdspræstationen, men vil øge P300-amplituderne, hvor denne effekt (vs. placebo) ses i begge deltagergrupper.

2.3.3 Visuel arbejdshukommelse. Dette paradigme, som tidligere har været brugt i psykofarmakologisk forskning, vil anvende fire randomiserede betingelser for den verbale N-Back opgave; hver tilstand vil have identiske stimuli og responskrav, men bestå af stigende niveauer af arbejdshukommelsesbelastning. En række bogstaver vil blive præsenteret, og deltagerne vil kun blive bedt om at svare så hurtigt som muligt, når bogstavet på skærmen matcher bogstavet n-stimuli tilbage (dvs. for 0-back-tilstanden er målet et hvilket som helst bogstav, der matcher en pre -specificeret bogstav (x), mens et mål i 1-back, 2-back og 3-back betingelserne er ethvert bogstav, der er identisk med det bogstav, der præsenteres henholdsvis en, to eller tre forsøg tilbage. Da N-back-opgaven kræver informationslagring, opdatering og manipulation, er den blevet det dominerende værktøj, der bruges til at vurdere WM-kontrolfunktioner. Adfærdsmæssige effektmål vil omfatte nøjagtighed (% korrekte måldetektioner) og reaktionstid (ms) til mål. Derudover vil jeg for hver tilstand og hver lægemiddelbehandling beregne signaldetektionsfølsomhed (d') og responsbias (C). Elektrofysiologiske effektmål inkluderer amplituder og latenser af P3b til mål. Hypoteser: I lighed med de andre paradigmer og i overensstemmelse med adfærdsundersøgelser af koffeins virkninger på n-back indekseret arbejdshukommelse, forventer efterforskerne, at koffein vil reducere RT'er og vil reducere P300 latens i begge grupper.

2.4 EEG-optagelse og ERP-beregning. ERP'er vil blive ekstraheret fra EEG-aktivitet optaget fra en elektrodehætte med Ag+/Ag+-Cl-aktive elektroder på fireogtres hovedbundssteder i henhold til 10-10-systemet for elektrodeplacering, herunder: tre midtlinjesteder (frontal [Fz], central [Cz], parietal [Pz]); tre venstre hemisfære (frontal [F3], central [C3], parietal [P3]) og tre højre hemisfære (frontal [F4], central [C4], parietal [P4]) hovedbundssteder; og bilateral mastoidaktivitet. Elektroder vil også blive placeret på midten af ​​panden og næsen for at tjene som henholdsvis jord og reference. Bipolære optagelser af horisontale (HEOG) og vertikale (VEOG) elektro-okulogramaktivitet vil blive taget fra henholdsvis supra-/suborbitale og eksterne canthi-steder. Alle elektrodeimpedanser vil blive holdt under 5 kohm. Elektrisk aktivitet vil blive optaget med et forstærkerbåndpas på 0,1 og 30 Hz, digitaliseret ved 500 Hz og lagret på harddisk til senere offline-analyse. Stimuli (og deraf følgende triggere til ERP-analyse) vil blive genereret af præsentationssoftware (Neurobehavioural Systems, Berkeley CA) 2.5 Spørgeskemaer. For at vurdere kliniske variabler hos SZ-patienter, samt koffeinforbrug, vil der blive administreret 2 spørgeskemaer: 1) Psychotic Symptom Rating Scale (PSYRATS). PSYRATS er designet til at kvantificere auditive hallucinationer og vrangforestillinger, som begge har været forbundet med forbrug af koffein; 2) Koffeinforbrugsspørgeskema (CCQ). Indsamler detaljerede oplysninger om koffeinforbrug, herunder kilder til koffein (f.eks. kaffe, cola osv.) og tidsperiode for koffeinforbrug. Da begge disse spørgeskemaer undersøger egenskaber (vs. statslige) foranstaltninger, vil de kun blive administreret én gang.

2.6 Dataanalyse. Data vil blive underlagt separate ANOVA/ANCOVA-procedurer (SPSS, IBM Corp., Armonk NY). For hvert paradigme vil endepunktsmålinger blive analyseret ved hjælp af blandede ANOVA'er, med faktorer mellem grupper (2 niveauer: patienter, kontroller) og inden for gruppe/gentagne mål, herunder lægemiddel (koffein, placebo). Analyse af EEG/ERP-endepunkter vil også inkludere hovedbundssted som en inden for gruppefaktor. Dagligt koffeinforbrug (målt ved CCQ) vil blive brugt som en kovariat. Opfølgning af signifikante (Greenhouse-Geisser korrigeret) hoved- eller interaktionseffekter (p < 0,05) vil blive udført med Bonferroni-justerede planlagte sammenligninger ved hjælp af separate (vs. poolede) fejlvurderinger. For at undersøge sammenhængen mellem adfærdsmæssige/elektrofysiologiske endepunkter og mål for koffeinforbrug, vil der blive udført tosidede Spearmans rho-korrelationer mellem forbrugsmål og ERP-amplituder/latenser under placebo- og lægemiddelforhold, såvel som mellem forbrugsmål og mål for lægemiddel. -associeret ændring i ERP-endepunkter generelt og inden for begge grupper.