El impacto de la cafeína en la cognición en la esquizofrenia

1.1 Antecedentes. La cafeína es la droga psicoactiva más utilizada en Canadá, con un consumo regular del 88% de la población adulta y es única porque es una "droga de la cuna a la tumba". En Canadá, el café es la fuente de cafeína más consumida, mientras que el té, el chocolate y las bebidas energéticas también se usan de manera significativa. Esta tasa significativa de consumo probablemente se deba en parte a las acciones de la cafeína en el cerebro humano, lo que resulta en una mayor excitación, un estado de ánimo elevado y mejoras cognitivas. Los efectos de la cafeína, al menos en los niveles que normalmente se observan en el consumo humano, se relacionan principalmente con sus acciones en los receptores de adenosina. Los efectos antagónicos de la cafeína sobre la adenosina se pueden ver incluso después de una sola taza de café, con un mayor consumo que resulta en un mayor bloqueo. Los receptores de adenosina se distribuyen en todas las células del cerebro, lo que contribuye a la capacidad de la cafeína para afectar una amplia gama de regiones del cerebro.

Si bien los niveles de consumo de cafeína se consideran altos en la población general, existe cierta evidencia de que pueden ser incluso más altos en los pacientes con esquizofrenia (SZ). En un estudio reciente de EE. UU. de 146 personas con SZ que vivían en la comunidad, las tasas de consumo diario de cafeína fueron casi el doble de las observadas en una población de control sana (471,6 mg/día frente a 254,2 mg/día). mg/día; p < .001). Además, el 13% de la población SZ estudiada ingirió más de 1000 mg/día de cafeína, con la ingesta más alta observada en 2647,2 mg/día. Para poner esto en contexto, Health Canada recomienda que los adultos no consuman más de 400 mg de cafeína por día, y las dosis superiores a 250 mg tienen el potencial de inducir síntomas de ansiedad, agitación, irritabilidad e insomnio. Las altas dosis de cafeína son particularmente preocupantes para las personas con SZ, ya que la cafeína altera la actividad dopaminérgica en las neuronas postsinápticas a través de sus acciones en los receptores de adenosina A2A; esto mejora la función de la dopamina, lo que resulta en una mayor actividad locomotora y parece exacerbar los síntomas positivos, como los delirios y las alucinaciones. Otro efecto de la cafeína con particular relevancia para SZ implica su interacción con fármacos antipsicóticos atípicos, como la clozapina. Tanto la clozapina como la cafeína se metabolizan en el hígado por el sistema del citocromo P450 y, en particular, por la isoenzima CYP1A2. Se ha informado que la competencia entre la clozapina y la cafeína eleva los niveles de antipsicóticos en la sangre, lo que aumenta el riesgo de efectos secundarios clínicamente significativos a dosis altas de cafeína. Como tal, dados los altos niveles de consumo y los posibles efectos secundarios negativos de la cafeína en SZ, es importante comprender los mecanismos corticales que subyacen al uso de la cafeína.

Dado que la cafeína se usa principalmente debido a las propiedades estimulantes percibidas, que incluyen un mayor estado de alerta mental y un aumento de la energía, se han realizado investigaciones para examinar los efectos de la cafeína en el rendimiento cognitivo en humanos. Estos estudios han identificado los efectos beneficiosos de la cafeína en una amplia gama de procesos cognitivos, incluida la memoria de trabajo verbal, la atención sostenida y la función ejecutiva. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que, si bien muchos estudios informan sobre los efectos procognitivos de la cafeína, otros no informan mejoras o déficits significativos en el rendimiento. Esto puede explicarse, al menos parcialmente, por la evidencia que sugiere una curva de dosis-respuesta en forma de U invertida para la cafeína, en la que las dosis más bajas tienen efectos positivos en el rendimiento, mientras que las dosis altas (es decir, por encima de 500 mg) provocan una disminución en el rendimiento.

Dentro de los campos de la atención y el procesamiento de la información, los potenciales relacionados con eventos (ERP) derivados electroencefalográficamente (EEG) proporcionan un método exquisitamente sensible para indexar la cognición que puede complementar y aclarar las observaciones del comportamiento. La forma de onda ERP se obtiene en respuesta a un estímulo específico, como tonos o destellos de luz, o eventos cognitivos, como el reconocimiento, la toma de decisiones o la respuesta a eventos de estímulos específicos. Específicamente, los ERP representan un promedio de la actividad neuronal que sigue al inicio de un estímulo. En estudios que examinan los efectos de la cafeína en el cerebro, los EEG/ERP parecen ser preferibles a las técnicas de neuroimagen como fMRI y PET, ya que la naturaleza vasoconstrictora de la cafeína puede confundir estas últimas técnicas, que modelan el flujo sanguíneo cortical. Los EEG/ERP evitan estos posibles factores de confusión y, además, proporcionan una resolución temporal muy superior a algunas de las técnicas de imagen más sofisticadas (es decir, PET, fMRI), lo que hace que esta metodología sea mucho más adecuada para capturar cambios instantáneos en el procesamiento de la información. Si bien la literatura sobre los efectos de la cafeína en los procesos cognitivos indexados por ERP es limitada, existe evidencia de que la cafeína mejora los ERP. En uno de esos estudios, no solo hubo una respuesta conductual más rápida durante una tarea de búsqueda visual con cafeína (vs. placebo), sino también medidas ERP más rápidas de detección de objetivos, aunque la cafeína no alteró las amplitudes ERP.

Si bien una característica distintiva de SZ es el deterioro neurocognitivo, estos déficits se superponen notablemente con los dominios cognitivos que mejoran con la cafeína. Entre los defectos centrales observados dentro de SZ se encuentra una disfunción de los sistemas de atención, que se puede observar en pacientes que están tanto psicóticos agudos como en remisión. Los déficits de atención en SZ incluyen tanto la alteración de la atención sostenida, particularmente medida mediante tareas de desempeño continuo, como la atención selectiva visual (Luck & Gold, 2008), medida mediante tareas de búsqueda visual. Además, se ha sugerido que dentro de SZ estos déficits de atención contribuyen a la disfunción del ejecutivo central y la memoria de trabajo, el sistema de capacidad limitada para almacenar y manipular información por períodos cortos (hasta ~30 s), para llevar a cabo tareas complejas. operaciones cognitivas como la planificación, el razonamiento y la resolución de problemas. El deterioro en los procesos de la memoria de trabajo, como los indexados por la tarea n-back, son una característica sólida de SZ, son estables a lo largo del tiempo e independientes de los síntomas psicóticos.

Si bien existe una literatura, aunque pequeña, que examina los efectos de la cafeína en la cognición y la actividad cerebral en individuos sanos, dichos informes de investigación son casi inexistentes en SZ (según búsquedas exhaustivas tanto en PsycINFO como en PubMed). Esta brecha en la literatura es particularmente notable dadas las tasas de consumo de cafeína observadas dentro de SZ. Los únicos estudios para abordar cómo la cafeína podría afectar los procesos cognitivos en SZ lo han hecho en modelos animales que emplean ratones infundidos con MK-801 (un potente antagonista del receptor NMDA). Dentro de este modelo de comportamiento de SZ, el tratamiento crónico con cafeína mejoró las medidas de la memoria a largo plazo, al tiempo que redujo los errores de perseverancia inducidos por MK-801 en un estudio, mientras que otro estudio no encontró efectos de la cafeína crónica en la cognición en ratones que recibieron una dosis significativamente mayor de MK-801.

1.2 Objetivo. Este proyecto propone examinar cómo la cafeína altera los aspectos de la cognición indexados por ERP en pacientes con SZ. Los correlatos neuronales (ERP) y conductuales (aciertos, tiempo de reacción) del rendimiento cognitivo se probarán dentro de un diseño aleatorio, doble ciego, controlado con placebo con una batería de paradigmas cognitivos bien establecidos que han demostrado déficits en SZ y están asociados con mejora inducida por cafeína: un paradigma de atención selectiva visual (tarea de búsqueda visual), un paradigma de memoria de trabajo (N-back) y un paradigma de atención sostenida (AX-CPT). Las medidas de resultado primarias serán las amplitudes y latencias de ERP. Los índices secundarios incluirán medidas conductuales de rendimiento, incluida la precisión (% correcto), tiempos de reacción y medidas de detección de señales (es decir, d'). Si bien los investigadores esperan que la cafeína mejore los índices conductuales y neurales en ambos grupos, los investigadores esperan que este efecto sea más fuerte en los pacientes con SZ debido a las líneas de base más bajas esperadas.

2. Materiales y métodos. 2.1 Diseño y procedimiento del estudio. Este estudio empleará un diseño de medidas repetidas, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo que consiste en dos sesiones experimentales separadas por al menos 24 horas, con los participantes recibiendo cafeína un día y placebo el otro día. Se equilibrará el orden de administración de la cafeína, de modo que a la mitad de los participantes se les administre cafeína al azar en la primera sesión y el placebo en la segunda, mientras que a la mitad restante se les administre cafeína y placebo en el orden inverso. Antes de las sesiones experimentales, los participantes completarán el consentimiento informado, después de haber tenido la oportunidad de leer la descripción del estudio y recibir respuestas a sus preguntas, completar cuestionarios demográficos y se programarán sesiones experimentales. Los participantes asistirán al Laboratorio de Investigación de Neuroimagen BIOTIC en el Centro de Ciencias de la Salud QEII (Halifax, NS), durante una mañana (es decir, las pruebas comienzan entre las 9 y las 11 a. m.) sesión de pruebas. Los participantes deberán abstenerse de consumir drogas ilícitas, medicamentos de venta libre, alcohol y cigarrillos a partir de la medianoche del día anterior. A los pacientes con SZ no se les pedirá que detengan o pausen ningún régimen de medicación actual. Además, se les pedirá a los participantes que se abstengan de consumir cafeína (incluidos café, té y refrescos de cola) durante al menos 6 horas antes de la sesión de prueba para garantizar una eliminación adecuada de la cafeína circulante (vida media = 2,5 a 4,5 horas). A la llegada al laboratorio, previo autoinforme de adherencia al pretest de abstinencia, se administrará tratamiento farmacológico, se aplicarán electrodos de EEG y, 30 minutos después de la administración del fármaco, se evaluará a los voluntarios con la batería de test, presentada de forma aleatoria. para evitar efectos de orden. Todos los procedimientos de prueba se llevarán a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y luego de la aprobación de las juntas de ética de investigación relevantes.

2.2 Cafeína. Como en estudios previos que investigaron los efectos de la cafeína en las medidas electrofisiológicas, en cada sesión se les pedirá a los participantes que traguen (con agua) una de dos cápsulas de pastillas idénticas que contienen cafeína (200 mg) o placebo. Este método y dosis se seleccionaron porque la administración oral de cafeína da como resultado una absorción eficiente, mientras que la dosis de tamaño intermedio, que es típica de la mayoría de los estudios de cafeína sobre la cognición, ha demostrado ejercer efectos cerebrales fuertes y generalizados. Además, la administración de cafeína en forma de píldora permite un mayor control sobre la dosis y facilita los procedimientos doble ciego, al tiempo que controla los posibles efectos sensoriales confusos (p. olor, sabor a café).

2.3 Batería de prueba. 2.3.1 Tarea de búsqueda visual. La tarea de búsqueda visual seguirá la metodología descrita por Lorenzo-Lopez y colegas y utilizada previamente en la investigación en psicofarmacología. En resumen, se indicará a los participantes que realicen una búsqueda visual, que consiste en detectar un estímulo objetivo (barra vertical) entre una serie de distractores (barras horizontales) indicando si el objetivo estaba presente o ausente en cada matriz de búsqueda presionando un botón verde. botón en un pad de respuesta con una mano y un botón rojo con la otra mano, respectivamente. Las medidas de comportamiento incluirán el número de respuestas correctas y los tiempos de reacción (RT) de las respuestas correctas. Las medidas neuronales (ERP) de interés incluyen el N2pc, un índice de cambios espaciales visuales de atención a la ubicación del objetivo o distractor, y el P3b, un índice de detección de objetivos. Las amplitudes de estos ERP indican la cantidad de recursos asignados al proceso cognitivo asociado, mientras que la latencia representa la velocidad de procesamiento. Hipótesis: La cafeína acelerará significativamente los índices de comportamiento de detección de objetivos (es decir, RT reducidos) y formas de onda neuronales asociadas (es decir, latencia reducida de N2pc y P3b) en ambos grupos, con un aumento en la amplitud solo observado en pacientes con SZ.

2.3.2 Atención Visual Sostenida (AX-CPT). La atención sostenida se evaluará dentro de la versión A-X de la tarea de rendimiento continuo (AX-CPT). A los participantes se les presentará una serie de letras y se les indicará que respondan a la letra "X" solo cuando fue precedida inmediatamente por "A". Para evaluar la atención sostenida, se presentarán 400 letras en un lapso de 11 minutos que consisten en 80 señales ("A"), 40 objetivos ("A" seguido de "X"), 40 NoGos ("A" seguido de cualquier otra letra), y 240 distractores (otras letras o "X" no precedido por "A"). Los puntos finales de comportamiento incluyen el número y los RT de las respuestas correctas y las falsas alarmas (es decir, las respuestas no objetivo). Las medidas neuronales (ERP) de interés incluyen el P3b para corregir objetivos. Hipótesis: de acuerdo con informes anteriores sobre la atención sostenida, la cafeína no afectará el rendimiento conductual, pero aumentará las amplitudes de P300, y este efecto (frente al placebo) se observará en ambos grupos de participantes.

2.3.3 Memoria de trabajo visual. Este paradigma, que se ha utilizado previamente en la investigación en psicofarmacología, empleará cuatro condiciones aleatorias de la tarea N-Back verbal; cada condición tendrá estímulos y demandas de respuesta idénticos, pero consistirá en niveles crecientes de carga de memoria de trabajo. Se presentará una serie de letras y se requerirá que los participantes respondan lo más rápido posible solo cuando la letra en la pantalla coincida con la letra n estímulos (es decir, para la condición de 0-retroceso, el objetivo es cualquier letra que coincida con un estímulo anterior). -letra especificada (x), mientras que en las condiciones 1-back, 2-back y 3-back, un objetivo es cualquier letra que sea idéntica a la carta presentada uno, dos o tres intentos atrás, respectivamente). Como la tarea N-back requiere almacenamiento, actualización y manipulación de información, se ha convertido en la herramienta dominante utilizada para evaluar las funciones de control de WM. Las medidas de punto final de comportamiento incluirán la precisión (% de detecciones correctas de objetivos) y el tiempo de reacción (ms) a los objetivos. Además, para cada condición y cada tratamiento farmacológico calcularé la sensibilidad de detección de señal (d') y el sesgo de respuesta (C). Las medidas electrofisiológicas de punto final incluyen amplitudes y latencias del P3b a los objetivos. Hipótesis: similar a los otros paradigmas, y consistente con los estudios de comportamiento de los efectos de la cafeína en la memoria de trabajo indexada n-back, los investigadores esperan que la cafeína reduzca los RT y reduzca la latencia P300 en ambos grupos.

2.4 Registro EEG y Computación ERP. Los ERP se extraerán de la actividad de EEG registrada de una tapa de electrodo con electrodos activos Ag+/Ag+-Cl- en sesenta y cuatro sitios del cuero cabelludo de acuerdo con el sistema 10-10 de colocación de electrodos, que incluye: tres sitios de la línea media (frontal [Fz], central [Cz], parietales [Pz]); tres sitios del cuero cabelludo en el hemisferio izquierdo (frontal [F3], central [C3], parietal [P3]) y tres en el hemisferio derecho (frontal [F4], central [C4], parietal [P4]); y actividad mastoidea bilateral. También se colocarán electrodos en la mitad de la frente y la nariz para que sirvan como base y referencia, respectivamente. Se tomarán registros bipolares de actividad de electrooculograma horizontal (HEOG) y vertical (VEOG) de sitios supraorbitales/suborbitales y cantos externos, respectivamente. Todas las impedancias de los electrodos se mantendrán por debajo de 5kohms. La actividad eléctrica se registrará con un amplificador de paso de banda de 0,1 y 30 Hz, se digitalizará a 500 Hz y se almacenará en el disco duro para su posterior análisis fuera de línea. Los estímulos (y los disparadores resultantes para el análisis ERP) serán generados por el software Presentation (Neurobehavioural Systems, Berkeley CA) 2.5 Cuestionarios. Para evaluar variables clínicas en pacientes con SZ, así como el consumo de cafeína, se administrarán 2 cuestionarios: 1) Psychotic Symptom Rating Scale (PSYRATS). El PSYRATS está diseñado para cuantificar las alucinaciones auditivas y los delirios, los cuales se han asociado con el consumo de cafeína; 2) Cuestionario de Consumo de Cafeína (CCQ). Recopila información detallada sobre el consumo de cafeína, incluidas las fuentes de cafeína (p. ej., café, refrescos de cola, etc.) y el período de tiempo de consumo de cafeína. Como ambos cuestionarios investigan el rasgo (vs. estatales) medidas, sólo se administrarán una vez.

2.6 Análisis de datos. Los datos estarán sujetos a procedimientos ANOVA/ANCOVA separados (SPSS, IBM Corp., Armonk NY). Para cada paradigma, las medidas de punto final se analizarán mediante ANOVA mixtos, con factores entre grupos (2 niveles: pacientes, controles) y dentro del grupo/medidas repetidas, incluido el fármaco (cafeína, placebo). El análisis de los puntos finales de EEG/ERP también incluirá el sitio del cuero cabelludo como un factor dentro del grupo. El consumo diario de cafeína (medido por el CCQ) se utilizará como covariable. Seguimiento de efectos principales o de interacción significativos (corregidos por Greenhouse-Geisser) (p < 0,05) se llevará a cabo con comparaciones planificadas ajustadas por Bonferroni usando datos separados (vs. agrupadas) estimaciones de error. Para examinar la correlación entre los criterios de valoración conductuales/electrofisiológicos y las medidas de consumo de cafeína, se realizarán correlaciones rho de Spearman de dos colas entre las medidas de consumo y las amplitudes/latencias de ERP en condiciones de placebo y drogas, así como entre las medidas de consumo y las medidas de consumo de drogas. -cambio asociado en los puntos finales de ERP en general y dentro de ambos grupos.