Vliv kofeinu na kognici u schizofrenie

1.1 Pozadí. Kofein je nejpoužívanější psychoaktivní drogou v Kanadě, kterou pravidelně konzumuje 88 % dospělé populace a je jedinečný, protože jde o „drogu od kolébky do hrobu“. V Kanadě je nejčastěji konzumovaným zdrojem kofeinu káva, výrazně se využívá také čaj, čokoláda a energetické nápoje. Tato významná míra spotřeby je pravděpodobně částečně způsobena působením kofeinu na lidský mozek, což vede ke zvýšenému vzrušení, zvýšené náladě a kognitivním zlepšením. Účinky kofeinu, alespoň v hladinách typicky pozorovaných při lidské spotřebě, primárně souvisí s jeho působením na adenosinové receptory. Antagonistické účinky kofeinu na adenosin lze pozorovat již po jediném šálku kávy, přičemž zvýšená konzumace vede ke zvýšené blokádě. Adenosinové receptory jsou distribuovány ve všech mozkových buňkách a přispívají ke schopnosti kofeinu ovlivňovat širokou škálu oblastí mozku.

Zatímco úrovně spotřeby kofeinu jsou v běžné populaci považovány za vysoké, existují určité důkazy, že u pacientů se schizofrenií (SZ) mohou být ještě vyšší. V nedávné americké studii na 146 jedincích žijících v komunitě se SZ byla denní spotřeba kofeinu téměř dvojnásobná než u zdravé kontrolní populace (471,6 mg/den vs. 254,2 mg/den; p < 0,001). Kromě toho 13 % studované populace SZ požilo více než 1000 mg/den kofeinu, přičemž nejvyšší pozorovaný příjem byl 2647,2 mg/den. Abychom to uvedli do kontextu, Health Canada doporučuje, aby dospělí nekonzumovali více než 400 mg kofeinu denně a dávky nad 250 mg mohou vyvolat příznaky úzkosti, rozrušení, podrážděnosti a nespavosti. Vysoké dávky kofeinu jsou zvláště znepokojivé pro jedince se SZ, protože kofein svým působením na adenosinové A2A receptory mění dopaminergní aktivitu na postsynaptických neuronech; to zvyšuje funkci dopaminu, což má za následek zvýšenou lokomotorickou aktivitu a zdá se, že zhoršuje pozitivní symptomy, jako jsou bludy a halucinace. Další účinek kofeinu se zvláštním významem pro SZ zahrnuje jeho interakci s atypickými antipsychotiky, jako je klozapin. Klozapin i kofein jsou metabolizovány v játrech systémem cytochromu P450 a zejména izoenzymem CYP1A2. Bylo hlášeno, že konkurence mezi klozapinem a kofeinem zvyšuje hladiny antipsychotik v krvi, čímž se zvyšuje riziko klinicky významných vedlejších účinků při vysokých dávkách kofeinu. Vzhledem k vysoké úrovni spotřeby a potenciálním negativním vedlejším účinkům kofeinu u SZ je důležité porozumět kortikálním mechanismům, které jsou základem užívání kofeinu.

Protože se kofein používá hlavně kvůli vnímaným stimulačním vlastnostem, včetně zvýšené mentální bdělosti a zvýšené energie, byl proveden výzkum, který zkoumal účinky kofeinu na kognitivní výkon u lidí. Tyto studie identifikovaly příznivé účinky kofeinu na širokou škálu kognitivních procesů včetně verbální pracovní paměti, trvalé pozornosti a výkonných funkcí. Je však třeba poznamenat, že zatímco mnoho studií uvádí prokognitivní účinky kofeinu, jiné neuvádějí žádné významné zlepšení nebo deficity ve výkonu. To může být alespoň částečně vysvětleno důkazy naznačujícími „křivku odezvy na dávku ve tvaru „obráceného U“ pro kofein, kde nižší dávky mají pozitivní vliv na výkon, zatímco vysoké dávky (tj. nad 500 mg) způsobují pokles výkonu.

V oblasti pozornosti a zpracování informací poskytují elektroencefalograficky (EEG) odvozené potenciály související s událostmi (ERP) výjimečně citlivou metodu indexování kognice, která může doplňovat i objasňovat pozorování chování. Křivka ERP je vyvolána v reakci na specifický stimul, jako jsou tóny nebo světelné záblesky, nebo kognitivní události, jako je rozpoznání, rozhodování nebo reakce na konkrétní stimulační události. Konkrétně ERP představují průměr neurální aktivity, která následuje po nástupu stimulu. Ve studiích zkoumajících účinky kofeinu na mozek se zdá, že EEG/ERP jsou vhodnější než neurozobrazovací techniky, jako je fMRI a PET, protože vazokonstrikční povaha kofeinu může zmást tyto posledně uvedené techniky, které modelují kortikální průtok krve. EEG/ERP se těmto potenciálním zmatkům vyhýbají a navíc poskytují časové rozlišení mnohem lepší než některé sofistikovanější zobrazovací techniky (tj. PET, fMRI), díky čemuž je tato metodika daleko vhodnější pro zachycení okamžitých změn ve zpracování informací. Zatímco literatura o účincích kofeinu na kognitivní procesy indexované ERP je omezená, existují důkazy o ERP zvyšujících kofein. V jedné takové studii došlo nejen k rychlejší behaviorální reakci během úkolu vizuálního vyhledávání s kofeinem (vs. placebo), ale také rychlejší měření ERP detekce cíle, ačkoli kofein nezměnil amplitudy ERP.

Zatímco charakteristickým znakem SZ je neurokognitivní poškození, tyto deficity se výrazně překrývají s kognitivními doménami, které jsou zlepšeny kofeinem. Mezi hlavní nedostatky pozorované u SZ patří dysfunkce systémů pozornosti, kterou lze pozorovat u pacientů, kteří jsou jak akutně psychotičtí, tak v remisi. Deficity pozornosti u SZ zahrnují jak změnu trvalé pozornosti, zejména měřenou úkoly kontinuálního výkonu, tak vizuální selektivní pozornost (Luck & Gold, 2008), měřenou úkoly vizuálního vyhledávání. Dále bylo navrženo, že v rámci SZ tyto deficity pozornosti přispívají k dysfunkci centrální exekutivy a pracovní paměti, omezené kapacitě systému pro ukládání a manipulaci s informacemi po krátkou dobu (až ~30 s), aby bylo možné provést komplexní kognitivní operace, jako je plánování, uvažování a řešení problémů. Poškození procesů pracovní paměti, jako jsou procesy indexované úlohou n-back, jsou robustním rysem SZ, jsou stabilní v průběhu času a nezávislé na psychotických příznacích.

Zatímco existuje literatura, i když malá, zkoumající účinky kofeinu na kognitivní funkce a mozkovou aktivitu u zdravých jedinců, takové výzkumné zprávy v SZ téměř neexistují (na základě rozsáhlého vyhledávání s PsycINFO i PubMed). Tato mezera v literatuře je zvláště pozoruhodná vzhledem k míře spotřeby kofeinu pozorované v SZ. Jediné studie, které se zabývaly tím, jak by kofein mohl ovlivnit kognitivní procesy u SZ, tak učinily na zvířecích modelech využívajících myši s infuzí MK-801 (silný antagonista NMDA receptoru). V rámci tohoto behaviorálního modelu SZ chronická léčba kofeinem zlepšila míru dlouhodobé paměti a zároveň snížila perseverativní chyby vyvolané MK-801 v jedné studii, zatímco jiná studie nezjistila žádné účinky chronického kofeinu na kognici u myší, kterým byla podávána významně vyšší dávka MK-801.

1.2 Cíl. Tento projekt navrhuje prozkoumat, jak kofein mění aspekty kognice indexované ERP u pacientů se SZ. Nervové (ERPs) a behaviorální (zásahy, reakční doba) koreláty kognitivní výkonnosti budou testovány v rámci randomizovaného, ​​dvojitě zaslepeného, ​​placebem kontrolovaného designu s baterií dobře zavedených kognitivních paradigmat, která prokázala deficity v SZ a jsou spojena s kofeinem indukovaným vylepšením: paradigma vizuální selektivní pozornosti (úloha vizuálního vyhledávání), paradigma pracovní paměti (N-back) a paradigma trvalé pozornosti (AX-CPT). Primárním výstupním měřítkem budou amplitudy a latence ERP. Sekundární indexy budou zahrnovat behaviorální měření výkonu, včetně přesnosti (% správné), reakční doby a míry detekce signálu (tj. d'). Zatímco výzkumníci očekávají, že kofein zlepší behaviorální a nervové indexy v obou skupinách, výzkumníci očekávají, že tento účinek bude silnější u pacientů se SZ kvůli očekávaným nižším výchozím hodnotám.

2. Materiály a metody. 2.1 Návrh a postup studie. Tato studie bude využívat randomizovaný, placebem kontrolovaný, dvojitě zaslepený, opakovaný design měření sestávající ze dvou experimentálních sezení oddělených alespoň 24 hodinami, přičemž účastníci jeden den dostávají kofein a druhý den placebo. Pořadí podávání kofeinu bude vyvážené, takže polovině účastníků bude náhodně podán kofein v prvním a placebo ve druhém sezení, zatímco zbývající polovině bude podáván kofein a placebo v opačném pořadí. Před experimentálními sezeními účastníci vyplní informovaný souhlas, dostanou příležitost přečíst si popis studie a nechat si odpovědět na jakékoli otázky, vyplnit demografické dotazníky a budou naplánována experimentální sezení. Účastníci se zúčastní výzkumné laboratoře BIOTIC Neuroimaging Research Lab v QEII Health Sciences Center (Halifax, NS) na dopoledne (tj. testování začíná mezi 9-11 hodinou) testovací sezení. Účastníci budou povinni zdržet se nelegálních drog, volně prodejných léků, alkoholu a cigaret počínaje půlnocí předchozího dne. Pacienti se SZ nebudou požádáni, aby zastavili nebo pozastavili jakýkoli současný léčebný režim. Kromě toho budou účastníci požádáni, aby se zdrželi kofeinu (včetně kávy, čaje a koly) po dobu nejméně 6 hodin před testem, aby byla zajištěna adekvátní clearance cirkulujícího kofeinu (poločas rozpadu = 2,5-4,5 hodiny). Po příjezdu do laboratoře, po vlastním hlášení o dodržování abstinence před testováním, bude nasazena medikamentózní léčba, budou aplikovány elektrody EEG a 30 minut po aplikaci léku budou dobrovolníci hodnoceni pomocí testové baterie, prezentované v náhodně vybraných aby se zabránilo efektům objednávky. Všechny testovací postupy budou prováděny v souladu s Helsinskou deklarací a po schválení příslušnými etickými radami pro výzkum.

2.2 Kofein. Stejně jako v předchozích studiích zkoumajících účinky kofeinu na elektrofyziologická opatření budou účastníci při každém sezení požádáni, aby spolkli (s vodou) jednu ze dvou identických kapslí obsahujících buď kofein (200 mg) nebo placebo. Tento způsob a dávkování byly vybrány tak, že orální podávání kofeinu vede k účinné absorpci, zatímco střední dávka, která je typická pro většinu studií kofeinu na kognici, má široké a silné mozkové účinky. Kromě toho podávání kofeinu ve formě pilulek umožňuje větší kontrolu nad dávkováním a usnadňuje dvojitě zaslepené postupy, přičemž kontroluje potenciálně matoucí senzorické účinky (např. vůně, chuť kávy).

2.3 Test baterie. 2.3.1 Úloha vizuálního vyhledávání. Úloha vizuálního vyhledávání se bude řídit metodologií popsanou Lorenzo-Lopezem a kolegy a dříve používanou v psychofarmakologickém výzkumu. Stručně řečeno, účastníci budou instruováni, aby provedli vizuální vyhledávání, které se skládá z detekce cílového podnětu (vertikální pruh) mezi řadou distraktorů (horizontální pruhy) tím, že označí, zda byl cíl přítomen nebo nepřítomný v každém vyhledávacím poli stisknutím zeleného tlačítka. tlačítko na podložce s odpovědí jednou rukou a červené tlačítko druhou rukou. Behaviorální měření budou zahrnovat počet správných odpovědí a reakční časy (RT) správných odpovědí. Neurální (ERP) měření zájmu zahrnují N2pc, index vizuálních prostorových přesunů pozornosti k umístění cíle nebo distraktoru, a P3b, index detekce cíle. Amplitudy těchto ERP indikují množství zdrojů přidělených souvisejícímu kognitivnímu procesu, zatímco latence představuje rychlost zpracování. Hypotézy: Kofein výrazně urychlí behaviorální indexy detekce cíle (tj. snížené RT) a související neurální křivky (tj. snížená latence N2pc & P3b) v obou skupinách, se zvýšením amplitudy pozorovaným pouze u pacientů se SZ.

2.3.2 Visual Sustained Attention (AX-CPT). Trvalá pozornost bude hodnocena v rámci A-X verze úkolu kontinuálního výkonu (AX-CPT). Účastníkům bude předložena řada písmen a budou vyzváni, aby odpověděli na písmeno „X“ pouze tehdy, když mu bezprostředně předcházelo „A“. Aby bylo možné otestovat trvalou pozornost, bude v průběhu 11 minut předloženo 400 písmen složených z 80 podnětů ("A"), 40 cílů ("A" následované "X"), 40 NoGos ("A" následované libovolným jiné písmeno) a 240 distraktorů (jiná písmena nebo "X" nepředchází "A"). Behaviorální koncové body zahrnují počet a RT správných odpovědí a falešných poplachů (tj. necílové odpovědi). Neurální (ERP) měření zájmu zahrnují P3b ke korekci cílů. Hypotézy: V souladu s předchozími zprávami o trvalé pozornosti neovlivní kofein behaviorální výkon, ale zvýší amplitudy P300, přičemž tento účinek (vs. placebo) je pozorován u obou skupin účastníků.

2.3.3 Vizuální pracovní paměť. Toto paradigma, které bylo dříve používáno v psychofarmakologickém výzkumu, bude využívat čtyři randomizované podmínky verbální úlohy N-Back; každý stav bude mít stejné podněty a požadavky na odezvu, ale bude sestávat z rostoucí úrovně zátěže pracovní paměti. Bude předložena řada písmen a účastníci budou muset reagovat co nejrychleji pouze tehdy, když se písmeno na obrazovce shoduje s písmenem n podnětů zpět (tj. pro podmínku 0-back je cílem jakékoli písmeno, které odpovídá předběžnému -zadané písmeno (x), zatímco v podmínkách 1-back, 2-back a 3-back je cílem jakékoli písmeno, které je shodné s písmenem prezentovaným o jeden, dva nebo tři pokusy zpět, v tomto pořadí). Protože úloha N-back vyžaduje ukládání, aktualizaci a manipulaci s informacemi, stala se dominantním nástrojem používaným při posuzování funkcí řízení WM. Měření koncového bodu chování bude zahrnovat přesnost (% správných detekcí cíle) a reakční dobu (ms) na cíle. Kromě toho pro každý stav a každou medikamentózní léčbu vypočítám citlivost detekce signálu (d') a zkreslení odezvy (C). Elektrofyziologická měření koncového bodu zahrnují amplitudy a latence P3b k cílům. Hypotézy: Podobně jako u jiných paradigmat av souladu s behaviorálními studiemi účinků kofeinu na pracovní paměť s indexem n-back, vědci očekávají, že kofein sníží RT a sníží latenci P300 v obou skupinách.

2.4 Záznam EEG a výpočet ERP. ERP budou extrahovány z EEG aktivity zaznamenané z elektrodového uzávěru s Ag+/Ag+-Cl- aktivními elektrodami na šedesáti čtyřech místech pokožky hlavy podle systému umístění elektrod 10-10, včetně: tří střednicových míst (frontální [Fz], centrální [Cz], parietální [Pz]); tři levá hemisféra (frontální [F3], centrální [C3], parietální [P3]) a tři pravá hemisféra (frontální [F4], centrální [C4], parietální [P4]) místa na temeni hlavy; a bilaterální mastoidní aktivitou. Elektrody budou také umístěny na střední části čela a nosu, aby sloužily jako zem a referenční. Bipolární záznamy horizontální (HEOG) a vertikální (VEOG) elektrookulogramové aktivity budou pořízeny ze supra-/suborbitálních a externích canthi míst, v tomto pořadí. Všechny impedance elektrod budou udržovány pod 5kohmy. Elektrická aktivita bude zaznamenána s pásmovou propustí zesilovače 0,1 a 30 Hz, digitalizována při 500 Hz a uložena na pevný disk pro pozdější off-line analýzu. Podněty (a výsledné spouštěče pro analýzu ERP) budou generovány prezentačním softwarem (Neurobehavioural Systems, Berkeley CA) 2.5 Dotazníky. Za účelem posouzení klinických proměnných u pacientů se SZ a také spotřeby kofeinu budou zadány 2 dotazníky: 1) Škála hodnocení psychotických symptomů (PSYRATS). PSYRATS je navržen tak, aby kvantifikoval sluchové halucinace a bludy, které byly oba spojeny s konzumací kofeinu; 2) Dotazník spotřeby kofeinu (CCQ). Shromažďuje podrobné informace o spotřebě kofeinu, včetně zdrojů kofeinu (např. káva, cola, atd...) a časové období konzumace kofeinu. Protože oba tyto dotazníky zkoumají vlastnost (vs. státní) opatření, budou administrována pouze jednou.

2.6 Analýza dat. Data budou podrobena samostatným postupům ANOVA/ANCOVA (SPSS, IBM Corp., Armonk NY). U každého paradigmatu budou analyzována měření koncových bodů pomocí smíšených ANOVA s faktory mezi skupinami (2 úrovně: pacienti, kontroly) a v rámci skupiny/opakované míry včetně léčiva (kofein, placebo). Analýza koncových bodů EEG/ERP bude zahrnovat také místo na pokožce hlavy jako faktor v rámci skupiny. Denní spotřeba kofeinu (měřená pomocí CCQ) bude použita jako kovariát. Sledování významných (skleník-Geisserova korekce) hlavních nebo interakčních účinků (p < 0,05) budou provedeny s plánovanými srovnáními upravenými podle Bonferroni pomocí samostatných (vs. sdružené) odhady chyb. Aby bylo možné prozkoumat korelaci mezi behaviorálními/elektrofyziologickými koncovými body a měřením spotřeby kofeinu, budou provedeny dvoustranné Spearmanovy rho korelace mezi měřeními spotřeby a amplitudami/latencemi ERP za podmínek placeba a drogy, jakož i mezi měřeními spotřeby a měřeními drog. -související změny v koncových bodech ERP celkově i v rámci obou skupin.