Влияние кофеина на познание при шизофрении

1.1 Предыстория. Кофеин является наиболее часто используемым психоактивным веществом в Канаде, его регулярно употребляют 88% взрослого населения, и он уникален тем, что является «наркотиком от колыбели до могилы». В Канаде кофе является наиболее часто потребляемым источником кофеина, в то время как чай, шоколад и энергетические напитки также широко используются. Этот значительный уровень потребления, вероятно, частично связан с действием кофеина на человеческий мозг, что приводит к повышенному возбуждению, приподнятому настроению и когнитивным улучшениям. Эффекты кофеина, по крайней мере, в количествах, обычно наблюдаемых при потреблении человеком, в первую очередь связаны с его действием на аденозиновые рецепторы. Антагонистическое действие кофеина на аденозин можно увидеть даже после одной чашки кофе, при этом увеличение потребления приводит к усилению блокады. Аденозиновые рецепторы распределены во всех клетках головного мозга, что способствует способности кофеина воздействовать на широкий спектр областей мозга.

Хотя уровни потребления кофеина считаются высокими среди населения в целом, есть некоторые свидетельства того, что они могут быть еще выше у пациентов с шизофренией (ШЗ). В недавнем исследовании, проведенном в США с участием 146 проживающих по месту жительства людей с СЗ, ежедневная норма потребления кофеина была почти вдвое выше, чем у здоровых людей из контрольной группы (471,6 мг/день против 254,2 мг/день). мг/день; р < 0,001). Кроме того, 13% исследованной популяции SZ потребляли более 1000 мг кофеина в день, при этом максимальное наблюдаемое потребление составляло 2647,2 мг в день. Чтобы поместить это в контекст, Министерство здравоохранения Канады рекомендует взрослым потреблять не более 400 мг кофеина в день, а дозы выше 250 мг могут вызывать симптомы беспокойства, возбуждения, раздражительности и бессонницы. Высокие дозы кофеина особенно опасны для людей с СЗ, поскольку кофеин изменяет дофаминергическую активность постсинаптических нейронов посредством своего воздействия на аденозиновые рецепторы А2А; это усиливает функцию дофамина, что приводит к увеличению двигательной активности и, по-видимому, усугубляет положительные симптомы, такие как бред и галлюцинации. Другой эффект кофеина, имеющий особое значение для СЗ, связан с его взаимодействием с атипичными нейролептиками, такими как клозапин. И клозапин, и кофеин метаболизируются в печени системой цитохрома Р450 и, в частности, изоферментом CYP1A2. Сообщалось, что конкуренция между клозапином и кофеином приводит к повышению уровня нейролептиков в крови, увеличивая риск клинически значимых побочных эффектов при высоких дозировках кофеина. Таким образом, учитывая высокие уровни потребления и потенциальные негативные побочные эффекты кофеина при СЗ, важно понимать кортикальные механизмы, лежащие в основе употребления кофеина.

Поскольку кофеин в основном используется из-за предполагаемых стимулирующих свойств, включая повышенную умственную активность и увеличение энергии, были проведены исследования для изучения влияния кофеина на когнитивные функции у людей. Эти исследования выявили положительное влияние кофеина на широкий спектр когнитивных процессов, включая вербальную рабочую память, устойчивое внимание и исполнительную функцию. Однако следует отметить, что, хотя многие исследования сообщают о прокогнитивных эффектах кофеина, другие не сообщают о значительных улучшениях или ухудшении производительности. Это может быть, по крайней мере, частично объяснено доказательствами, свидетельствующими о «перевернутой U-образной» кривой доза-реакция для кофеина, при которой более низкие дозы оказывают положительное влияние на работоспособность, а высокие дозы (например, выше 500 мг) вызывают снижение работоспособности.

В полях внимания и обработки информации электроэнцефалографически (ЭЭГ) связанные с событиями потенциалы (ERP) обеспечивают чрезвычайно чувствительный метод индексации познания, который может как дополнять, так и уточнять наблюдения за поведением. Форма волны ERP вызывается в ответ на определенный стимул, такой как звуковые сигналы или световые вспышки, или когнитивные события, такие как распознавание, принятие решения или реакция на определенные события-стимулы. В частности, ERP представляют собой среднее значение нейронной активности, которая следует за началом стимула. В исследованиях, изучающих влияние кофеина на мозг, ЭЭГ/ВП предпочтительнее, чем методы нейровизуализации, такие как фМРТ и ПЭТ, поскольку сосудосуживающий характер кофеина может сбить с толку эти последние методы, которые моделируют кортикальный кровоток. ЭЭГ/ВП позволяют избежать этих потенциальных помех и, кроме того, обеспечивают временное разрешение, намного превосходящее некоторые из более сложных методов визуализации (т. ПЭТ, фМРТ), что делает эту методологию гораздо более подходящей для регистрации мгновенных изменений в обработке информации. Хотя литература о влиянии кофеина на когнитивные процессы, индексируемые ERP, ограничена, есть свидетельства того, что кофеин усиливает ERP. В одном из таких исследований не только наблюдалось более быстрое поведенческое реагирование во время задачи визуального поиска с кофеином (по сравнению с плацебо), но и более быстрые измерения ERP для обнаружения цели, хотя кофеин не изменял амплитуды ERP.

В то время как отличительной чертой SZ являются нейрокогнитивные нарушения, эти дефициты заметно перекрываются с когнитивными областями, которые улучшаются с помощью кофеина. Среди основных дефектов, наблюдаемых при СЗ, — дисфункция систем внимания, которую можно наблюдать как у пациентов с острым психозом, так и у пациентов в стадии ремиссии. Дефицит внимания при SZ включает в себя как изменение устойчивого внимания, особенно при выполнении задач непрерывного действия, так и визуальное избирательное внимание (Luck & Gold, 2008), измеряемое при помощи задач визуального поиска. Далее было высказано предположение, что в пределах СЗ этот дефицит внимания способствует дисфункции центральной исполнительной и рабочей памяти, системе с ограниченными возможностями для хранения и обработки информации в течение коротких периодов времени (до ~ 30 с), для выполнения сложных задач. когнитивные операции, такие как планирование, рассуждение и решение проблем. Нарушение процессов рабочей памяти, таких как те, которые индексируются задачей n-back, являются устойчивым признаком SZ, стабильны во времени и не зависят от психотических симптомов.

В то время как есть литература, хотя и небольшая, посвященная изучению влияния кофеина на когнитивные функции и активность мозга у здоровых людей, таких отчетов об исследованиях практически нет в SZ (на основе обширных поисков как в PsycINFO, так и в PubMed). Этот пробел в литературе особенно заметен, учитывая уровень потребления кофеина, наблюдаемый в СЗ. Единственные исследования, посвященные тому, как кофеин может влиять на когнитивные процессы при СЗ, были проведены на животных моделях с использованием мышей, которым вводили MK-801 (мощный антагонист рецептора NMDA). В рамках этой поведенческой модели SZ хроническое лечение кофеином улучшало показатели долговременной памяти, одновременно снижая персеверативные ошибки, вызванные MK-801, в то время как другое исследование не обнаружило влияния хронического кофеина на когнитивные функции у мышей, получавших значительно более высокую дозу кофеина. МК-801.

1.2 Цель. Этот проект предлагает изучить, как кофеин изменяет аспекты познания, индексируемые ERP, у пациентов с SZ. Нейронные (ERP) и поведенческие (попадания, время реакции) корреляты когнитивных функций будут исследоваться в рамках рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования с набором хорошо зарекомендовавших себя когнитивных парадигм, которые продемонстрировали дефицит SZ и связаны с ним. с усилением, вызванным кофеином: парадигма зрительного избирательного внимания (задача зрительного поиска), парадигма рабочей памяти (N-back) и парадигма устойчивого внимания (AX-CPT). Основными показателями результатов будут амплитуды ERP и задержки. Вторичные показатели будут включать поведенческие показатели производительности, включая точность (% правильных ответов), время реакции и показатели обнаружения сигнала (т.е. д'). Хотя исследователи ожидают, что кофеин улучшит поведенческие и нервные показатели в обеих группах, исследователи ожидают, что этот эффект будет сильнее у пациентов с СЗ из-за ожидаемых более низких исходных показателей.

2. Материалы и методы. 2.1 Дизайн и процедура исследования. В этом исследовании будет использоваться рандомизированный, плацебо-контролируемый, двойной слепой план повторных измерений, состоящий из двух экспериментальных сессий, разделенных не менее чем 24 часами, при этом участники получают кофеин в один день и плацебо в другой день. Порядок введения кофеина будет уравновешен таким образом, что половине участников случайным образом вводят кофеин в первом сеансе и плацебо во втором сеансе, а оставшейся половине вводят кофеин и плацебо в обратном порядке. Перед экспериментальными сессиями участники заполнят информированное согласие, получив возможность прочитать описание исследования и получить ответы на любые вопросы, заполнить демографические анкеты, и экспериментальные сессии будут запланированы. Участники посетят исследовательскую лабораторию нейровизуализации BIOTIC в Центре медицинских наук QEII (Галифакс, Новая Каролина) на утро (т. начало тестирования с 9 до 11 утра) сеанс тестирования. Участники должны будут воздерживаться от незаконных наркотиков, безрецептурных лекарств, алкоголя и сигарет, начиная с полуночи предыдущего дня. Пациентов с SZ не попросят остановить или приостановить какой-либо текущий режим лечения. Кроме того, участников попросят воздержаться от кофеина (включая кофе, чай и колу) в течение как минимум 6 часов до сеанса тестирования, чтобы обеспечить адекватный клиренс циркулирующего кофеина (период полураспада = 2,5–4,5 часа). По прибытии в лабораторию, после самоотчета о приверженности воздержанию перед тестированием, будет назначено лечение наркотиками, будут применены электроды ЭЭГ, и через 30 минут после введения препарата добровольцы будут оценены с помощью набора тестов, представленных в рандомизированном порядке. чтобы избежать эффектов порядка. Все процедуры тестирования будут проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией и после одобрения соответствующих советов по этике исследований.

2.2 Кофеин. Как и в предыдущих исследованиях, посвященных влиянию кофеина на электрофизиологические показатели, на каждом сеансе участников просят проглотить (запивая водой) одну из двух идентичных капсул с таблетками, содержащих либо кофеин (200 мг), либо плацебо. Этот метод и дозировка были выбраны, так как пероральное введение кофеина приводит к эффективному всасыванию, в то время как доза среднего размера, которая типична для большинства исследований кофеина на когнитивные функции, как было показано, оказывает сильное влияние на мозг. Кроме того, введение кофеина в форме таблеток позволяет лучше контролировать дозировку и облегчает двойные слепые процедуры, при этом контролируя потенциально смешанные сенсорные эффекты (например, запах, вкус кофе).

2.3 Тестовая батарея. 2.3.1 Задача визуального поиска. Задача визуального поиска будет следовать методологии, описанной Лоренцо-Лопесом и его коллегами и ранее использовавшейся в психофармакологических исследованиях. Короче говоря, участникам будет предложено выполнить визуальный поиск, который состоит из обнаружения целевого стимула (вертикальная полоса) среди массива дистракторов (горизонтальные полосы), указывая, присутствовала ли цель или отсутствовала в каждом массиве поиска, нажав зеленую кнопку. кнопку на сенсорной панели одной рукой и красную кнопку другой рукой соответственно. Поведенческие показатели будут включать количество правильных ответов и время реакции (ВР) правильных ответов. Интересующие нейронные (ERP) показатели включают N2pc, индекс визуального пространственного смещения внимания к местоположению цели или отвлекающего фактора, и P3b, индекс обнаружения цели. Амплитуды этих ERP указывают на количество ресурсов, выделенных на связанный когнитивный процесс, а задержка представляет скорость обработки. Гипотезы: кофеин значительно ускорит поведенческие показатели обнаружения целей (т.е. уменьшенные RT) и связанные нейронные волны (т.е. сниженная латентность N2pc и P3b) в обеих группах, при этом увеличение амплитуды наблюдается только у пациентов с СЗ.

2.3.2 Визуальное устойчивое внимание (AX-CPT). Устойчивое внимание будет оцениваться в версии AX непрерывной задачи производительности (AX-CPT). Участникам будет представлена ​​серия букв, и им будет предложено ответить на букву «X» только в том случае, если ей непосредственно предшествует «A». Чтобы проверить устойчивое внимание, в течение 11 минут будут предъявлены 400 букв, состоящих из 80 реплик («А»), 40 целей («А», за которыми следует «Х»), 40 запрещенных («А», за которыми следует любой другая буква) и 240 дистракторов (другие буквы или «Х», которым не предшествует «А»). Поведенческие конечные точки включают количество и RT правильных ответов и ложных тревог (т. е. нецелевых ответов). Интересующие нейронные (ERP) показатели включают P3b для корректировки целей. Гипотезы: в соответствии с предыдущими отчетами о постоянном внимании, кофеин не повлияет на поведенческие характеристики, но увеличит амплитуду P300, причем этот эффект (по сравнению с плацебо) наблюдается в обеих группах участников.

2.3.3 Зрительная рабочая память. Эта парадигма, которая ранее использовалась в психофармакологических исследованиях, будет использовать четыре рандомизированных условия вербальной задачи N-Back; каждое состояние будет иметь идентичные стимулы и требования к ответу, но будет состоять из увеличения уровня нагрузки на рабочую память. Будет представлен ряд букв, и участники должны будут ответить как можно быстрее только тогда, когда буква на экране соответствует букве n стимулов назад (т. Е. Для условия 0-обратно целью является любая буква, которая соответствует предварительному -указанная буква (x), а в условиях 1-назад, 2-назад и 3-назад мишенью является любая буква, идентичная букве, представленной на одну, две или три попытки назад соответственно). Поскольку задача N-back требует хранения, обновления и манипулирования информацией, она стала доминирующим инструментом, используемым при оценке функций управления WM. Поведенческие показатели конечной точки будут включать точность (% правильных обнаружений целей) и время реакции (мс) на цели. Кроме того, для каждого состояния и каждого медикаментозного лечения я рассчитываю чувствительность обнаружения сигнала (d') и погрешность ответа (C). Электрофизиологические показатели конечной точки включают амплитуды и латентность P3b к мишеням. Гипотезы. Подобно другим парадигмам и согласующимся с поведенческими исследованиями влияния кофеина на рабочую память с индексом n-back, исследователи ожидают, что кофеин снизит RT и уменьшит задержку P300 в обеих группах.

2.4 Запись ЭЭГ и вычисление ERP. ERP будут извлечены из активности ЭЭГ, записанной с электродной шапочки с Ag+/Ag+-Cl-активными электродами на шестидесяти четырех участках кожи головы в соответствии с системой размещения электродов 10-10, включая: три срединных участка (лобный [Fz], центральный [Cz], теменная [Pz]); три левых полушария (лобная [F3], центральная [C3], теменная [P3]) и три правополушарных (лобная [F4], центральная [C4], теменная [P4]) участки скальпа; двусторонняя активность сосцевидного отростка. Электроды также будут размещены на середине лба и носа, чтобы служить заземлением и эталоном соответственно. Биполярные записи горизонтальной (HEOG) и вертикальной (VEOG) активности электроокулограммы будут выполняться в супра-/суборбитальных и наружных уголках глаз соответственно. Импеданс всех электродов будет ниже 5 кОм. Электрическая активность будет записываться с полосой пропускания усилителя 0,1 и 30 Гц, оцифровываться с частотой 500 Гц и сохраняться на жестком диске для последующего автономного анализа. Стимулы (и результирующие триггеры для анализа ERP) будут генерироваться программным обеспечением для презентаций (Neurobehavioural Systems, Berkeley CA). 2.5 Анкеты. Для оценки клинических переменных у пациентов с СЗ, а также потребления кофеина будут применяться 2 опросника: 1) Шкала оценки психотических симптомов (PSYRATS). PSYRATS предназначен для количественной оценки слуховых галлюцинаций и бреда, которые связаны с употреблением кофеина; 2) Опросник потребления кофеина (CCQ). Собирает подробную информацию о потреблении кофеина, включая источники кофеина (например, кофе, кола и т. д.) и период времени потребления кофеина. Поскольку оба эти опросника исследуют черту (по сравнению с государство) меры, они будут применяться только один раз.

2.6 Анализ данных. Данные будут подвергнуты отдельным процедурам ANOVA/ANCOVA (SPSS, IBM Corp., Armonk NY). Для каждой парадигмы конечные показатели будут проанализированы с помощью смешанных ANOVA с межгрупповыми (2 уровня: пациенты, контроль) и внутригрупповыми/повторными факторами измерений, включая лекарство (кофеин, плацебо). Анализ конечных точек ЭЭГ/ВП также будет включать участок скальпа в качестве внутригруппового фактора. Ежедневное потребление кофеина (измеряемое CCQ) будет использоваться в качестве ковариации. Последующее наблюдение за значительными (с поправкой на Гринхауза-Гейссера) основными эффектами или эффектами взаимодействия (p < 0,05) будут выполняться плановые сравнения, скорректированные Бонферрони, с использованием отдельных (по сравнению с объединенные) оценки ошибок. Чтобы изучить корреляцию между поведенческими/электрофизиологическими конечными точками и показателями потребления кофеина, будет проведена двусторонняя корреляция Спирмена между показателями потребления и амплитудами/латентностями ССП в условиях приема плацебо и наркотиков, а также между показателями потребления и показателями употребления наркотиков. - связанные изменения в конечных точках ERP в целом и в обеих группах.