ウォルフラム症候群および WFS1 関連疾患の国際登録と臨床研究

バックグラウンド

一般的な症状と自然史 ウォルフラム症候群は、若年発症の糖尿病、視神経萎縮、および神経変性を特徴とする常染色体劣性疾患です。 ウォルフラム症候群の一般的な症状には、真性糖尿病、視神経萎縮、中枢性尿崩症、感音難聴、神経因性膀胱、および進行性の神経障害が含まれます。 糖尿病は通常、最初の症状であり、通常は 6 歳頃に診断されます。色覚と周辺視野の喪失を特徴とする視神経萎縮は、11 歳頃に続きます。 中枢性尿崩症はもう1つの一般的な症状で、Wolframの約70%が罹患しています。 患者の約 65% が感音性難聴を発症します。その重症度は、出生時に始まる難聴から、思春期に始まる軽度の難聴までさまざまで、時間の経過とともに悪化します。 尿路の問題は、この人口の 60 ～ 90% に影響を与える Wolfram 症候群患者にとってもう 1 つの主要な臨床的課題です。 これらの問題には、腎臓と膀胱の間の管の閉塞、高容量の無調膀胱、排尿障害、膀胱括約筋の協調不全、および尿の流れの制御の困難が含まれます。 ウォルフラム症候群の患者の約 60% が神経症状を発症し、最も一般的には、成人期初期に始まるバランスと協調の問題 (運動失調) として現れます。 脳幹萎縮も顕著な特徴であり、中枢性無呼吸に続発して死亡することがよくあります。

分類 国際疾病分類草案 (ICD-11) によると、ウォルフラム症候群はまれな特定の真性糖尿病 (サブカテゴリー 5A16.1、 ウォルフラム症候群）。 診断後に採用される分類や病期分類システムはありません。

病因 現在、ウォルフラム症候群が小胞体 (ER) 疾患の原型であることが確立されています。 小胞体は、タンパク質合成、カルシウム貯蔵、レドックス調節、ステロイド合成、細胞シグナル伝達、および細胞死に関与する細胞内の膜ネットワークです。 ER の多くの重要で複雑な機能を考えると、ER の機能不全がさまざまな病気の引き金になることはほとんど不思議ではありません。 以前の研究では、膵臓のベータ細胞とニューロンは、おそらくタンパク質合成率が高いため、ER 機能障害に特に敏感であることが示されています。 ウォルフラム症候群では、膵臓のベータ細胞と神経細胞が WFS1 遺伝子の突然変異の結果として選択的に破壊されます。 この遺伝子は小胞体に局在する膜貫通タンパク質をコードしており、小胞体機能不全はウォルフラム症候群の主要な病原性要素です。 ウォルフラム症候群では、WFS1 変異が小胞体ストレスレベルの上昇、膵臓ベータ細​​胞の機能不全、および小胞体ストレス関連細胞死の開始につながります。 ごく一部の患者は、WFS2 (CISD2) 遺伝子に変異があります。 WFS2 は、ER に局在する膜貫通タンパク質もコードします。 WFS2 変異を有する患者では、真性糖尿病および聴覚障害が報告されています。 彼らの臨床的表現型は、尿崩症の欠如、上部腸潰瘍の存在、および血小板凝集不全の存在について、WFS1変異を保有する患者とは異なり、WFS1とWFS2の異なる機能と重複する機能があることを示唆しています。

理論的根拠 Wolfram 症候群は、小胞体ストレスによって媒介される神経変性疾患であり、若年発症の真性糖尿病、視神経萎縮、および運動神経系、感覚神経系および自律神経系の混乱を特徴としています。 神経機能の進行性の喪失は、神経細胞の死によるものです。 この症候群の予後は不良であり、ほとんどの患者は球部機能障害や器質性脳症候群などの重度の神経障害で早期に死亡し、死亡年齢の中央値は 30 歳 (範囲、25 ～ 49 歳) であり、通常は結果として呼吸不全が原因です。脳幹萎縮の. イメージングと死後の研究は、脳のびまん性神経変性変化を示しています。 利用可能な唯一の治療法は、病気の個々の要素の症状を改善しますが、根底にある原因を標的としないため、状態の進行を防ぐことができず、衰弱と致命的な結果の両方になります. ウォルフラム症候群の有効な治療法は、この適応症で承認された医薬品に関しても、販売承認の対象外の一般的に使用されている治療法に関してもありません。 注意深い臨床モニタリングと支持療法の使用は、状態自体を治療するものではなく、衰弱させる結果を軽減するためだけに作用します. さらに、ウォルフラム症候群の個々の要素に対して薬剤が承認されていますが、これらの治療法はいずれも、根本的な原因に対処していないため、患者の状態の継続的な悪化を防ぐことはできません. したがって、病気の原因を理解し、バイオマーカーを特定し、その進行を止めるために根本的な原因を標的とする治療法を開発することが急務です。 これらの満たされていない医療ニーズを満たすために、ウォルフラム症候群の患者の登録を維持します。

研究デザイン

目的 1. Wolfram 症候群の患者の登録を維持する。 インターネットベースのレジストリを使用して、次の診断基準に基づいて Wolfram 症候群の患者を登録します。

主な基準

• 糖尿病
• 視神経萎縮

副基準

• 尿崩症
• 16歳以上の真性糖尿病
• 16歳以上の視神経萎縮
• 感音難聴
• 神経症状（運動失調、てんかん、認知障害）
• 腎路の異常（構造的または機能的）
• WFS1/CISD2および/またはウォルフラム症候群の家族歴における1つの機能喪失変異

最低限必要な

• 2メジャーOR
• 1 つの大きな基準と 2 つの小さな基準 OR
• 2 つの病理学的 WFS1 または CISD2 変異が特定されている

その他の可変示唆的証拠

• 性腺機能低下症（男性）
• 1型糖尿病自己抗体の欠如
• 両側白内障
• 精神障害
• 胃腸

診断年齢と疾患の進行に関する臨床情報を照合および分析して、ヘテロ接合体の両親や罹患していない同胞の耐糖能障害などの潜在的な代謝表現型とともに、その自然史をより明確に定義します。

まだ完了していない場合は、WFS1 シーケンス分析用の血液が患者から採取され (親と兄弟も対照目的で)、変異を定義するために CLIA 認定ラボに送られます。 この情報は、遺伝子診断を提供し、必要に応じて提供することにより、患者の家族と紹介医に利益をもたらします。 Wolfram Syndrome Registry は、Wolfram 症候群の患者とその臨床および実験データをより効率的かつ体系的に収集するための国際協力を促進します。 今後も患者さんの登録とデータの分析を続けていきます。

登録参加者は、ワシントン大学の Wolfram Syndrome Research Clinic 研究およびその他の研究 (TRACK IRB# 201104010) に登録する資格がある場合もあります。 資格がある場合は、研究クリニックの研究コーディネーターが連絡を取り、研究について説明し、興味があるかどうかを確認します。 彼らの連絡先は、あなたの許可がない限り、研究クリニックの主任研究者に公開されることはありません。 彼らの両親と影響を受けていない兄弟も参加するよう招待される場合があります。

レジストリの参加者は、Wolfram Dantrorene Safety Trial (IRB #201607006) やその他の今後の臨​​床試験に登録する資格がある場合もあります。 彼らが適格である可能性がある場合、その研究のPIまたは臨床コーディネーターが彼らに連絡して、彼らが興味があるかどうかを確認するために研究について説明します. この安全性試験およびその他の将来の臨床試験への参加は、レジストリへの参加には影響しません。

貢献の可能性: このプロジェクトは文献や分野にどのように貢献しますか? 私たちは希少疾患、特にウォルフラム症候群の病因を理解し、1型糖尿病や神経変性などのより一般的な疾患の新しい治療法を開発する強力な力を信じています. Wolfram に関する私たちの研究は、1 型糖尿病、2 型糖尿病、小胞体機能障害が関与する神経変性などの一般的な疾患の治療にブレークスルーをもたらす可能性があります。

目的 2. 登録者から血液と尿のサンプルを収集して、バイオマーカーのレベルを監視し、疾患修飾遺伝子を特定し、疾患のメカニズムを理解します。

登録研究に参加しているウォルフラム症候群の患者から、血液サンプルを年 3 回まで、尿サンプルを年 3 回まで収集します。 血液サンプルは、まだ行われていない場合は、ウォルフラム症候群の原因遺伝子の配列決定、カルシウム、C-ペプチド、循環ベータ細胞 DNA、および中脳星状細胞由来神経栄養因子、カルパイン-2 活性化および小胞体ストレスを含むバイオマーカーのレベルのモニタリング用です。マーカーレベル、および疾患修飾遺伝子を特定するための次世代シーケンシング。 同様に、尿は、カルシウム、C-ペプチド、中脳星状細胞由来神経栄養因子、カルパイン-2 活性化および小胞体ストレス マーカー レベルを含むバイオ マーカーのレベルを監視するために使用されます。

まだ行われていない場合は、ウォルフラム症候群の原因遺伝子の配列決定のために両親から血液サンプルを収集し、カルシウム、Cペプチド、循環ベータ細胞DNA、中脳星状細胞由来神経栄養因子、カルパイン-2活性化および小胞体を含むバイオマーカーのレベルを監視します細網ストレスマーカーレベル、および疾患修飾遺伝子を特定するための次世代シーケンシング。 同様に、尿は、カルシウム、C-ペプチド、中脳星状細胞由来神経栄養因子、カルパイン-2 活性化および小胞体ストレス マーカー レベルを含むバイオ マーカーのレベルを監視するために使用されます。

影響を受けていない兄弟から血液サンプルを収集します。まだ行われていない場合は、ウォルフラム症候群の原因遺伝子の配列決定、カルシウム、Cペプチド、循環ベータ細胞DNA、中脳星状細胞由来神経栄養因子、カルパイン-2活性化および小胞体を含むバイオマーカーのレベルのモニタリングのためのウォルフラム症候群患者のストレスマーカーレベル、および疾患修飾遺伝子を特定するための次世代シーケンシング。 同様に、尿は、カルシウム、C-ペプチド、中脳星状細胞由来神経栄養因子、カルパイン-2 活性化および小胞体ストレス マーカー レベルを含むバイオ マーカーのレベルを監視するために使用されます。

目的 3. すべての登録者に 1 回限りの電子活動評価アンケートを管理します。

登録者全員（自己申告または保護者代理人）にアンケートを電子的に管理します。 改訂された質問票は、すべてのレジストリ参加者に送信され、サンプルサイズが大きくなり、診療所にいる人よりも年上の人や症状が深刻な人からの代表者が増えます. データは REDCap で収集され、Excel と SPSS で分析されます。

これは最終的に、ウォルフラム症候群患者の生活活動への参加と生活の質を高めることを目的としています。 アンケートは、ニーズ評価として機能します。 特定されたニーズは、ウォルフラム症候群の家族向けの包括的なリソースのリストと、オンラインでアクセスできるウォルフラム症候群に取り組む OT 臨床医向けのガイドラインの作成の指針となります。 長期的な目標は、ワシントン大学を通じて地元のウォルフラム症候群患者に OT サービスを提供することです。

目的 4. 人工多能性幹細胞の生成 (オプション):

皮膚生検、血液または尿サンプルから細胞を分離および培養し、それらを銀行に保管し、後日人工多能性幹細胞 (iPSC) に再プログラムする場合があります。 さらに、再プログラムされた iPSC を遺伝子操作して、突然変異を導入または修復することもあります。 再プログラムおよび/または遺伝子操作された iPSC は、将来の研究のためにさまざまな組織タイプに分化する可能性があります。 彼らのサンプルからバンクされた細胞とその派生物は、ワシントン大学の研究者、他の研究センターや機関、または研究の業界スポンサーと共有されることもあります。