Синдром Вольфрама и расстройства, связанные с WFS1, Международный реестр и клиническое исследование

Задний план

Общие проявления и естественное течение Синдром Вольфрама — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся юношеским диабетом, атрофией зрительного нерва и нейродегенерацией. Общие проявления синдрома Вольфрама включают: сахарный диабет, атрофию зрительного нерва, центральный несахарный диабет, нейросенсорную глухоту, нейрогенный мочевой пузырь и прогрессирующие неврологические трудности. Сахарный диабет, как правило, является первым проявлением, обычно диагностируемым в возрасте около 6 лет. Примерно в возрасте 11 лет следует атрофия зрительного нерва, характеризующаяся потерей цветового и периферического зрения. Центральный несахарный диабет является еще одним распространенным проявлением, поражающим примерно 70 процентов пациентов с Вольфрамом. Примерно у 65 процентов пациентов развивается сенсоневральная глухота, которая может варьироваться по степени тяжести от глухоты, начинающейся при рождении, до легкой потери слуха, начинающейся в подростковом возрасте, которая со временем ухудшается. Проблемы с мочевыводящими путями являются еще одной серьезной клинической проблемой для пациентов с синдромом Вольфрама, затрагивающих от 60 до 90 процентов этой популяции. Эти проблемы включают обструкцию протоков между почками и мочевым пузырем, атональный мочевой пузырь большой емкости, нарушение мочеиспускания, диссинергию сфинктера мочевого пузыря и трудности с контролем потока мочи. Примерно у 60 процентов пациентов с синдромом Вольфрама развиваются неврологические проявления, чаще всего проявляющиеся в виде проблем с равновесием и координацией (атаксия), которые начинаются в раннем взрослом возрасте. Атрофия ствола головного мозга также является характерным признаком, который часто приводит к смерти вследствие центрального апноэ.

Классификация В соответствии с проектом Международной классификации болезней (МКБ-11) синдром Вольфрама относится к категории редких уточненных сахарных диабетов (подкатегория 5А16.1, синдром Вольфрама). После постановки диагноза не существует никаких классификаций или систем стадирования.

Этиология В настоящее время установлено, что синдром Вольфрама является прототипом болезни эндоплазматического ретикулума (ЭР). ER представляет собой мембранную сеть внутри наших клеток, которая участвует в синтезе белка, хранении кальция, регуляции окислительно-восстановительного потенциала, синтезе стероидов, передаче клеточных сигналов и гибели клеток. Учитывая множество жизненно важных и сложных функций ER, неудивительно, что его отказ может спровоцировать целый ряд заболеваний. Предыдущие исследования показали, что бета-клетки и нейроны поджелудочной железы особенно чувствительны к дисфункции ER, вероятно, из-за их высокой скорости синтеза белка. При синдроме Вольфрама бета-клетки поджелудочной железы и нейрональные клетки избирательно разрушаются вследствие мутаций в гене WFS1. Этот ген кодирует трансмембранный белок, локализованный в ER, а дисфункция ER является основным патогенным компонентом синдрома Вольфрама. При синдроме Вольфрама мутации WFS1 приводят к повышенным уровням стресса ER, дисфункции бета-клеток поджелудочной железы и инициированию гибели клеток, связанной со стрессом ER. У небольшой части пациентов имеются мутации в гене WFS2 (CISD2). WFS2 также кодирует трансмембранный белок, локализованный в ER. У пациентов с мутациями WFS2 сообщается о сахарном диабете и нарушениях слуха. Их клинический фенотип отличается от пациентов, несущих мутации WFS1, отсутствием несахарного диабета, наличием язв верхних отделов кишечника и нарушением агрегации тромбоцитов, что позволяет предположить, что существуют разные и перекрывающиеся функции WFS1 и WFS2.

Обоснование Синдром Вольфрама представляет собой нейродегенеративное заболевание, опосредованное стрессом ER и характеризующееся юношеским сахарным диабетом, атрофией зрительного нерва и нарушением двигательной, сенсорной и вегетативной нервной системы. Прогрессирующая потеря функции нейронов связана с гибелью нейронов. Прогноз этого синдрома неблагоприятный, так как большинство пациентов умирают преждевременно с тяжелыми неврологическими нарушениями, такими как бульбарная дисфункция и органический мозговой синдром, при этом средний возраст смерти составляет 30 лет (диапазон 25–49 лет), обычно от дыхательной недостаточности в результате атрофии ствола головного мозга. Визуализация и патологоанатомические исследования показали диффузные нейродегенеративные изменения в головном мозге. Единственные доступные методы лечения улучшают симптомы отдельных компонентов заболевания, но не воздействуют на основную причину и, следовательно, не могут предотвратить прогрессирование состояния, а следовательно, его изнурительный и фатальный исход. Эффективных методов лечения синдрома Вольфрама не существует ни с точки зрения разрешенных лекарственных средств по этому показанию, ни с точки зрения широко используемых методов лечения, не подлежащих регистрации. Тщательное клиническое наблюдение и поддерживающая терапия не лечат само состояние, а действуют только для уменьшения изнурительных последствий. Кроме того, хотя агенты одобрены для отдельных компонентов синдрома Вольфрама, ни один из этих методов лечения не способен предотвратить продолжающееся ухудшение состояния пациента, поскольку они не воздействуют на основную причину. Таким образом, существует настоятельная необходимость понять причину заболевания, идентифицировать биомаркеры и разработать методы лечения, нацеленные на основную причину, чтобы остановить ее прогрессирование. Чтобы удовлетворить эти неудовлетворенные медицинские потребности, мы будем вести реестр пациентов с синдромом Вольфрама.

Дизайн исследования

Цель 1. Ведение регистра пациентов с синдромом Вольфрама. Для регистрации пациентов с синдромом Вольфрама будет использоваться интернет-реестр на основе следующих диагностических критериев.

Основные критерии

• Сахарный диабет
• Атрофия зрительного нерва

Второстепенные критерии

• Несахарный диабет
• Сахарный диабет >16 лет
• Атрофия зрительного нерва >16 лет
• Нейросенсорная глухота
• Неврологические симптомы (атаксия, эпилепсия, когнитивные нарушения)
• Аномалии почек (структурные или функциональные)
• 1 мутация потери функции в WFS1/CISD2 И/ИЛИ семейный анамнез синдрома Вольфрама

Минимум требуется

• 2 основных ИЛИ
• 1 большой плюс 2 малых критерия ИЛИ
• Выявлены 2 патологические мутации WFS1 или CISD2

Другие переменные наводящие на размышления доказательства

• Гипогонадизм (мужчины)
• Отсутствие аутоантител к диабету 1 типа
• Двусторонняя катаракта
• Психическое расстройство
• желудочно-кишечный

Клиническая информация о возрасте постановки диагноза и прогрессировании заболевания будет сопоставлена ​​и проанализирована, чтобы лучше определить его естественное течение, наряду с потенциальными метаболическими фенотипами, такими как непереносимость глюкозы у гетерозиготных родителей и здоровых сибсов.

Если это еще не сделано, кровь для анализа последовательности WFS1 будет получена у пациента (родителей и братьев и сестер также в целях контроля) и отправлена ​​​​в лабораторию, сертифицированную CLIA, для определения мутации. Эта информация будет полезна семьям пациентов и направляющим врачам, предоставляя генетический диагноз и там, где это необходимо. Реестр синдрома Вольфрама будет способствовать международному сотрудничеству для более эффективного и систематического сбора пациентов с синдромом Вольфрама и их клинических и экспериментальных данных. Мы продолжим регистрировать пациентов и анализировать их данные.

Участники реестра также могут иметь право на участие в исследовании Клиники исследования синдрома Вольфрама в Вашингтонском университете и других исследованиях (TRACK IRB# 201104010). Если они соответствуют требованиям, координатор исследования исследовательской клиники свяжется с ними, чтобы объяснить суть исследования и узнать, заинтересованы ли они в нем. Их контактная информация не будет передана главному исследователю исследовательской клиники без вашего разрешения. Их родители и здоровые братья и сестры также могут быть приглашены для участия.

Участники реестра также могут иметь право на участие в исследовании безопасности Wolfram Dantrolene (IRB № 201607006) и других предстоящих клинических испытаниях. Если они, возможно, имеют право на участие, PI или клинический координатор этого исследования свяжется с ними, чтобы объяснить исследование, чтобы узнать, заинтересованы ли они. Их участие в этом испытании безопасности и других будущих клинических испытаниях не повлияет на ваше участие в Реестре.

Потенциальный вклад: Какой вклад этот проект внесет в литературу и/или область? Мы верим в мощную силу редких заболеваний, особенно синдрома Вольфрама, для понимания патогенеза и разработки новых терапевтических методов для более распространенных заболеваний, включая диабет 1 типа и нейродегенерацию. Наше исследование Вольфрама может привести к прорыву в лечении распространенных заболеваний, таких как диабет 1 типа, диабет 2 типа и нейродегенерация, в которые вовлечена дисфункция эндоплазматического ретикулума.

Цель 2. Собрать образцы крови и мочи у зарегистрированных лиц для мониторинга уровней биомаркеров, выявления генов, модифицирующих заболевание, и понимания механизмов заболевания.

Мы будем собирать образцы крови до трех раз в год и образцы мочи до трех раз в год у пациентов с синдромом Вольфрама, участвующих в исследовании регистра. Образец крови предназначен для секвенирования генов, вызывающих синдром Вольфрама, если это еще не сделано, мониторинга уровней биомаркеров, включая кальций, С-пептид, циркулирующую ДНК бета-клеток и нейротрофический фактор, полученный из мезэнцефальных астроцитов, активацию кальпаина-2 и стресс эндоплазматического ретикулума. уровни маркеров и секвенирование следующего поколения для выявления генов, модифицирующих заболевание. Точно так же моча будет использоваться для мониторинга уровней биомаркеров, включая кальций, С-пептид, нейротрофический фактор, полученный из мезэнцефальных астроцитов, активацию кальпаина-2 и уровни маркеров стресса эндоплазматического ретикулума.

Мы возьмем образцы крови у родителей для секвенирования генов, вызывающих синдром Вольфрама, если это еще не сделано, мониторинга уровней биомаркеров, включая кальций, С-пептид, циркулирующую ДНК бета-клеток, нейротрофический фактор, полученный из мезэнцефальных астроцитов, активацию кальпаина-2 и эндоплазматический анализ. уровни маркеров стресса ретикулума и секвенирование следующего поколения для выявления генов, модифицирующих заболевание. Точно так же моча будет использоваться для мониторинга уровней биомаркеров, включая кальций, С-пептид, нейротрофический фактор, полученный из мезэнцефальных астроцитов, активацию кальпаина-2 и уровни маркеров стресса эндоплазматического ретикулума.

Мы возьмем образцы крови у здоровых братьев и сестер. пациента с синдромом Вольфрама для секвенирования генов, вызывающих синдром Вольфрама, если это еще не сделано, мониторинга уровней биомаркеров, включая кальций, С-пептид, циркулирующую ДНК бета-клеток, нейротрофический фактор, полученный из мезэнцефальных астроцитов, активацию кальпаина-2 и эндоплазматический ретикулум уровни маркеров стресса и секвенирование следующего поколения для выявления генов, модифицирующих заболевание. Точно так же моча будет использоваться для мониторинга уровней биомаркеров, включая кальций, С-пептид, нейротрофический фактор, полученный из мезэнцефальных астроцитов, активацию кальпаина-2 и уровни маркеров стресса эндоплазматического ретикулума.

Цель 3. Разослать всем зарегистрированным участникам электронную анкету по оценке деятельности.

Мы будем в электронном виде администрировать вопросник для всех лиц в реестре (самоотчет или доверенность родителей). Пересмотренный вопросник будет разослан всем участникам регистра, чтобы иметь большой размер выборки, а также большее количество лиц, которые старше или имеют более серьезные симптомы по сравнению с теми, кто находится в клинике. Данные будут собираться в REDCap и анализироваться в Excel и SPSS.

В конечном итоге это направлено на расширение участия в жизнедеятельности и повышение качества жизни людей с синдромом Вольфрама. Анкета послужит оценкой потребностей. Выявленные потребности послужат основой для разработки перечня всеобъемлющих ресурсов для семей с синдромом Вольфрама и руководств для ОТ-клиницистов, работающих с синдромом Вольфрама, доступ к которым можно получить в Интернете. Долгосрочная цель состоит в том, чтобы предложить услуги ОТ через Вашингтонский университет для местных жителей с синдромом Вольфрама.

Цель 4. Получение индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (необязательно):

Мы можем изолировать и культивировать клетки из их биопсий кожи, образцов крови или мочи, хранить их и перепрограммировать в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) позднее. Кроме того, мы можем с помощью генной инженерии перепрограммировать иПСК для введения или исправления мутаций. Перепрограммированные и/или генно-инженерные ИПСК могут быть дифференцированы в различные типы тканей для будущих исследований. Банки клеток из их образцов, а также их производных также могут быть переданы исследователям из Вашингтонского университета, других исследовательских центров и учреждений или отраслевым спонсорам исследований.