Registre international et étude clinique du syndrome de Wolfram et des troubles liés au WFS1

Arrière plan

Manifestations courantes et histoire naturelle Le syndrome de Wolfram est une maladie autosomique récessive caractérisée par un diabète juvénile, une atrophie du nerf optique et une neurodégénérescence. Les manifestations courantes du syndrome de Wolfram comprennent : le diabète sucré, l'atrophie du nerf optique, le diabète insipide central, la surdité neurosensorielle, la vessie neurogène et des difficultés neurologiques progressives. Le diabète sucré est généralement la première manifestation, généralement diagnostiquée vers l'âge de 6 ans. L'atrophie du nerf optique, marquée par une perte de la vision des couleurs et de la vision périphérique, suit vers l'âge de 11 ans. Le diabète insipide central est une autre manifestation courante, affectant environ 70 % des Wolfram. Environ 65 % des patients développent une surdité neurosensorielle dont la sévérité peut aller de la surdité débutant à la naissance à une légère perte auditive débutant à l'adolescence et s'aggravant avec le temps. Les problèmes des voies urinaires sont un autre défi clinique majeur pour les patients atteints du syndrome de Wolfram, affectant 60 à 90 % de cette population. Ces problèmes comprennent l'obstruction des conduits entre les reins et la vessie, une vessie atonale de grande capacité, une miction perturbée, une dyssynergie du sphincter de la vessie et une difficulté à contrôler le débit urinaire. Environ 60 pour cent des patients atteints du syndrome de Wolfram développent des manifestations neurologiques, se présentant le plus souvent comme des problèmes d'équilibre et de coordination (ataxie) commençant au début de l'âge adulte. L'atrophie du tronc cérébral est également une caractéristique importante qui entraîne souvent la mort secondaire à l'apnée centrale.

Classification Selon le projet de Classification internationale des maladies (CIM-11), le syndrome de Wolfram est classé dans la catégorie des diabètes sucrés rares spécifiés (sous-catégorie 5A16.1, Syndrome de Wolfram). Il n'y a pas de classifications ou de systèmes de stadification utilisés après le diagnostic.

Étiologie Il est maintenant établi que le syndrome de Wolfram est un prototype de la maladie du réticulum endoplasmique (RE). Le RE est un réseau membranaire au sein de nos cellules qui est impliqué dans la synthèse des protéines, le stockage du calcium, la régulation redox, la synthèse des stéroïdes, la signalisation cellulaire et la mort cellulaire. Compte tenu des nombreuses fonctions vitales et complexes de l'ER, il n'est pas étonnant que son échec puisse déclencher une série de maladies. Des études antérieures ont montré que les cellules bêta pancréatiques et les neurones sont particulièrement sensibles au dysfonctionnement du RE, probablement en raison de leurs taux élevés de synthèse protéique. Dans le syndrome de Wolfram, les cellules bêta pancréatiques et les cellules neuronales sont sélectivement détruites à la suite de mutations du gène WFS1. Ce gène code pour une protéine transmembranaire localisée au niveau du RE et le dysfonctionnement du RE est un composant pathogène majeur du syndrome de Wolfram. Dans le syndrome de Wolfram, les mutations WFS1 entraînent des niveaux de stress ER élevés, un dysfonctionnement des cellules bêta pancréatiques et l'initiation de la mort cellulaire associée au stress ER. Une petite partie des patients présente des mutations du gène WFS2 (CISD2). WFS2 code également une protéine transmembranaire localisée au RE. Chez les patients porteurs de mutations WFS2, un diabète sucré et une déficience auditive sont rapportés. Leur phénotype clinique diffère des patients porteurs de mutations WFS1 pour l'absence de diabète insipide et pour la présence d'ulcères intestinaux supérieurs et d'une agrégation plaquettaire défectueuse, suggérant qu'il existe des fonctions différentes et qui se chevauchent de WFS1 et WFS2.

Justification Le syndrome de Wolfram est une maladie neurodégénérative médiée par le stress du RE et caractérisée par un diabète juvénile, une atrophie du nerf optique et une perturbation du système nerveux moteur, sensoriel et autonome. La perte progressive de la fonction neuronale est due à la mort des cellules neuronales. Le pronostic de ce syndrome est sombre car la plupart des patients meurent prématurément avec des troubles neurologiques graves tels qu'un dysfonctionnement bulbaire et un syndrome cérébral organique, l'âge médian au décès étant de 30 ans (extrêmes, 25 à 49 ans), généralement à cause d'une insuffisance respiratoire. d'atrophie du tronc cérébral. L'imagerie et les études post mortem ont montré des changements neurodégénératifs diffus dans le cerveau. Les seuls traitements disponibles améliorent les symptômes des composants individuels de la maladie, mais ne ciblent pas la cause sous-jacente et sont donc incapables d'empêcher la progression de la maladie, d'où son issue débilitante et fatale. Il n'existe pas de traitement efficace du Syndrome de Wolfram, ni en termes de médicaments autorisés dans cette indication, ni en termes de traitements couramment utilisés non soumis à AMM. L'utilisation d'une surveillance clinique attentive et de soins de soutien ne traite pas la maladie elle-même et n'agit que pour en atténuer les conséquences débilitantes. De plus, bien que les agents soient approuvés pour les composants individuels du syndrome de Wolfram, aucun de ces traitements n'est en mesure d'empêcher la détérioration continue de l'état du patient car ils ne traitent pas la cause sous-jacente. Ainsi, il est urgent de comprendre la cause de la maladie, d'identifier des biomarqueurs et de développer des traitements ciblant la cause sous-jacente pour arrêter sa progression. Pour répondre à ces besoins médicaux non satisfaits, nous maintiendrons un registre des patients atteints du syndrome de Wolfram.

Étudier le design

Objectif 1. Maintenir un registre des patients atteints du syndrome de Wolfram. Un registre basé sur Internet sera utilisé pour inscrire les patients atteints du syndrome de Wolfram sur la base des critères de diagnostic suivants.

Critères majeurs

• Diabète sucré
• Atrophie optique

Critères mineurs

• Diabète insipide
• Diabète > 16 ans
• Atrophie optique >16 ans
• Surdité neurosensorielle
• Signes neurologiques (ataxie, épilepsie, troubles cognitifs)
• Anomalies des voies rénales (structurelles ou fonctionnelles)
• 1 mutation perte de fonction dans WFS1/CISD2 ET/OU antécédents familiaux de syndrome de Wolfram

Minimum requis

• 2 OU majeur
• 1 critère majeur plus 2 critères mineurs OU
• 2 mutations pathologiques WFS1 ou CISD2 sont identifiées

Autre preuve suggestive variable

• Hypogonadisme (hommes)
• Absence d'auto-anticorps du diabète de type 1
• Cataractes bilatérales
• Trouble psychiatrique
• Gastro-intestinal

Les informations cliniques concernant l'âge du diagnostic et la progression de la maladie seront rassemblées et analysées pour mieux définir son histoire naturelle, ainsi que les phénotypes métaboliques potentiels tels que l'intolérance au glucose des parents hétérozygotes et des frères et sœurs non affectés.

Si ce n'est pas déjà fait, du sang pour l'analyse de la séquence WFS1 sera obtenu sur le patient (parents et frères également à des fins de contrôle) et envoyé à un laboratoire certifié CLIA pour définir la mutation. Ces informations bénéficieront aux familles des patients et aux médecins référents en fournissant un diagnostic génétique et le cas échéant. Le registre du syndrome de Wolfram favorisera les collaborations internationales pour collecter plus efficacement et systématiquement les patients atteints du syndrome de Wolfram et leurs données cliniques et expérimentales. Nous continuerons à recruter des patients et à analyser leurs données.

Les participants au registre peuvent également être éligibles pour s'inscrire à l'étude Wolfram Syndrome Research Clinic à l'Université de Washington et à d'autres études (TRACK IRB # 201104010). S'ils sont éligibles, un coordinateur de l'étude de la clinique de recherche les contactera pour leur expliquer l'étude et voir s'ils sont intéressés. Leurs coordonnées ne seront pas divulguées au chercheur principal de la clinique de recherche à moins que vous n'ayez donné votre permission. Leurs parents et frères non affectés peuvent également être invités à participer.

Les participants au registre peuvent également être éligibles pour s'inscrire à l'essai de sécurité Wolfram Dantrolene (IRB #201607006) et à d'autres essais cliniques à venir. S'ils sont éventuellement éligibles, le chercheur principal ou un coordinateur clinique de cette étude les contactera pour leur expliquer l'étude et voir s'ils sont intéressés. Leur participation à cet essai d'innocuité et à d'autres essais cliniques futurs n'aura aucun effet sur votre participation au registre.

Contribution potentielle : comment ce projet contribuera-t-il à la littérature et/ou au domaine ? Nous croyons au fort pouvoir des maladies rares, en particulier le syndrome de Wolfram, pour comprendre la pathogenèse et développer de nouvelles modalités thérapeutiques pour des maladies plus répandues, notamment le diabète de type 1 et la neurodégénérescence. Notre étude sur Wolfram pourrait conduire à une percée dans les traitements de maladies courantes, telles que le diabète de type 1, le diabète de type 2 et la neurodégénérescence, dans lesquelles un dysfonctionnement du réticulum endoplasmique est impliqué.

Objectif 2. Recueillir des échantillons de sang et d'urine des titulaires d'enregistrement pour surveiller les niveaux de biomarqueurs, identifier les gènes modificateurs de la maladie et comprendre les mécanismes de la maladie.

Nous collecterons des échantillons de sang jusqu'à trois fois par an et des échantillons d'urine jusqu'à trois fois par an auprès de patients atteints du syndrome de Wolfram participant à l'étude du registre. L'échantillon de sang sert au séquençage des gènes responsables du syndrome de Wolfram, s'il n'est pas déjà effectué, à la surveillance des niveaux de biomarqueurs, y compris le calcium, le peptide C, l'ADN des cellules bêta circulantes et le facteur neurotrophique dérivé des astrocytes mésencéphaliques, l'activation de la calpaïne-2 et le stress du réticulum endoplasmique les niveaux de marqueurs et le séquençage de nouvelle génération pour identifier les gènes modificateurs de la maladie. De même, l'urine sera utilisée pour surveiller les niveaux de biomarqueurs, notamment le calcium, le peptide C, le facteur neurotrophique dérivé des astrocytes mésencéphaliques, l'activation de la calpaïne-2 et les niveaux de marqueurs de stress du réticulum endoplasmique.

Nous prélèverons un échantillon de sang des parents pour le séquençage des gènes responsables du syndrome de Wolfram si ce n'est déjà fait, en surveillant les niveaux de biomarqueurs, y compris le calcium, le peptide C, l'ADN des cellules bêta circulantes, le facteur neurotrophique dérivé des astrocytes mésencéphaliques, l'activation de la calpaïne-2 et endoplasmique. les niveaux de marqueurs de stress du réticulum et le séquençage de nouvelle génération pour identifier les gènes modificateurs de la maladie. De même, l'urine sera utilisée pour surveiller les niveaux de biomarqueurs, notamment le calcium, le peptide C, le facteur neurotrophique dérivé des astrocytes mésencéphaliques, l'activation de la calpaïne-2 et les niveaux de marqueurs de stress du réticulum endoplasmique.

Nous prélèverons des échantillons de sang de frères et sœurs non affectés. d'un patient atteint du syndrome de Wolfram pour le séquençage des gènes responsables du syndrome de Wolfram si cela n'a pas déjà été fait, la surveillance des niveaux de biomarqueurs, y compris le calcium, le peptide C, l'ADN des cellules bêta circulantes, le facteur neurotrophique dérivé des astrocytes mésencéphaliques, l'activation de la calpaïne-2 et le réticulum endoplasmique les niveaux de marqueurs de stress et le séquençage de nouvelle génération pour identifier les gènes modificateurs de la maladie. De même, l'urine sera utilisée pour surveiller les niveaux de biomarqueurs, notamment le calcium, le peptide C, le facteur neurotrophique dérivé des astrocytes mésencéphaliques, l'activation de la calpaïne-2 et les niveaux de marqueurs de stress du réticulum endoplasmique.

Objectif 3. Administrer un questionnaire électronique d'évaluation de l'activité une seule fois à tous les déclarants.

Nous administrerons électroniquement un questionnaire à toutes les personnes inscrites au registre (auto-déclaration ou procuration des parents). Le questionnaire révisé sera envoyé à tous les participants au registre afin d'avoir un échantillon de grande taille ainsi qu'une plus grande représentation de personnes plus âgées ou présentant des symptômes plus graves par rapport à ceux de la clinique. Les données seront collectées dans REDCap et analysées dans Excel et SPSS.

Cela vise finalement à accroître la participation aux activités de la vie et la qualité de vie des personnes atteintes du syndrome de Wolfram. Le questionnaire servira d'évaluation des besoins. Les besoins identifiés guideront l'élaboration d'une liste de ressources complètes pour les familles atteintes du syndrome de Wolfram et de lignes directrices pour les cliniciens ergothérapeutes travaillant avec le syndrome de Wolfram, accessibles en ligne. Un objectif à long terme est d'offrir des services d'ergothérapie par l'intermédiaire de l'Université de Washington aux personnes locales atteintes du syndrome de Wolfram.

Objectif 4. Génération de cellules souches pluripotentes induites (facultatif) :

Nous pouvons isoler et cultiver des cellules à partir de leurs biopsies cutanées, de leurs échantillons de sang ou d'urine, les mettre en banque et les reprogrammer ultérieurement en cellules souches pluripotentes induites (iPSC). De plus, nous pouvons concevoir génétiquement les iPSC reprogrammés pour introduire ou réparer des mutations. Les CSPi reprogrammées et/ou génétiquement modifiées peuvent être différenciées en différents types de tissus pour de futures études. Les cellules mises en banque de leurs échantillons ainsi que leurs dérivés peuvent également être partagées avec des chercheurs de l'Université de Washington, d'autres centres et institutions de recherche, ou des sponsors industriels de la recherche.