Registro internazionale e studio clinico della sindrome di Wolfram e dei disturbi correlati a WFS1

Sfondo

Manifestazioni comuni e storia naturale La sindrome di Wolfram è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da diabete giovanile, atrofia del nervo ottico e neurodegenerazione. Le manifestazioni comuni della sindrome di Wolfram includono: diabete mellito, atrofia del nervo ottico, diabete insipido centrale, sordità neurosensoriale, vescica neurogena e difficoltà neurologiche progressive. Il diabete mellito è tipicamente la prima manifestazione, di solito diagnosticata intorno ai 6 anni. L'atrofia del nervo ottico, caratterizzata dalla perdita della visione dei colori e della visione periferica, segue intorno agli 11 anni. Il diabete insipido centrale è un'altra manifestazione comune, che colpisce circa il 70% di Wolfram. Circa il 65% dei pazienti sviluppa sordità neurosensoriale che può variare in gravità dalla sordità che inizia alla nascita a una lieve perdita dell'udito che inizia nell'adolescenza e che peggiora nel tempo. I problemi del tratto urinario sono un'altra importante sfida clinica per i pazienti con sindrome di Wolfram che colpiscono dal 60 al 90% di questa popolazione. Questi problemi includono ostruzione dei dotti tra i reni e la vescica, vescica atonale ad alta capacità, minzione interrotta, dissinergia dello sfintere vescicale e difficoltà nel controllare il flusso urinario. Circa il 60% dei pazienti con sindrome di Wolfram sviluppa manifestazioni neurologiche, che si presentano più comunemente come problemi di equilibrio e coordinazione (atassia) che iniziano nella prima età adulta. L'atrofia del tronco encefalico è anche una caratteristica importante che spesso provoca la morte secondaria all'apnea centrale.

Classificazione Secondo il progetto di classificazione internazionale delle malattie (ICD-11), la sindrome di Wolfram è classificata come diabete mellito raro specificato (sottocategoria 5A16.1, sindrome di Wolfram). Non ci sono classificazioni o sistemi di stadiazione impiegati dopo la diagnosi.

Eziologia È stato ora stabilito che la sindrome di Wolfram è un prototipo della malattia del reticolo endoplasmatico (ER). L'ER è una rete di membrane all'interno delle nostre cellule che è coinvolta nella sintesi proteica, nell'accumulo di calcio, nella regolazione redox, nella sintesi di steroidi, nella segnalazione cellulare e nella morte cellulare. Date le numerose funzioni vitali e complesse del pronto soccorso, non c'è da meravigliarsi che il suo fallimento possa innescare una serie di malattie. Precedenti studi hanno dimostrato che le cellule beta pancreatiche e i neuroni sono particolarmente sensibili alla disfunzione dell'ER, probabilmente a causa dei loro alti tassi di sintesi proteica. Nella sindrome di Wolfram, le cellule beta pancreatiche e le cellule neuronali vengono selettivamente distrutte in conseguenza delle mutazioni nel gene WFS1. Questo gene codifica per una proteina transmembrana localizzata nell'ER e la disfunzione dell'ER è una delle principali componenti patogene della sindrome di Wolfram. Nella sindrome di Wolfram, le mutazioni WFS1 portano a livelli elevati di stress ER, disfunzione delle cellule beta pancreatiche e l'inizio della morte cellulare associata allo stress ER. Una piccola parte dei pazienti presenta mutazioni nel gene WFS2 (CISD2). WFS2 codifica anche per una proteina transmembrana localizzata nell'ER. Nei pazienti con mutazioni WFS2, sono riportati diabete mellito e compromissione dell'udito. Il loro fenotipo clinico differisce dai pazienti portatori di mutazioni WFS1 per l'assenza di diabete insipido e per la presenza di ulcere intestinali superiori e aggregazione piastrinica difettosa, suggerendo che ci sono funzioni diverse e sovrapposte di WFS1 e WFS2.

Razionale La sindrome di Wolfram è una malattia neurodegenerativa mediata dallo stress ER e caratterizzata da diabete mellito giovanile, atrofia del nervo ottico e interruzione del sistema nervoso motorio, sensoriale e autonomo. La progressiva perdita della funzione neuronale è dovuta alla morte delle cellule neuronali. La prognosi di questa sindrome è infausta in quanto la maggior parte dei pazienti muore prematuramente con gravi disabilità neurologiche come la disfunzione bulbare e la sindrome del cervello organico, con un'età media alla morte di 30 anni (range, 25-49 anni), solitamente per insufficienza respiratoria come conseguenza di atrofia del tronco encefalico. Studi di imaging e post mortem hanno mostrato cambiamenti neurodegenerativi diffusi nel cervello. Gli unici trattamenti disponibili migliorano i sintomi dei singoli componenti della malattia, ma non prendono di mira la causa sottostante e non sono quindi in grado di prevenire la progressione della condizione, quindi sia il suo esito debilitante che fatale. Non esistono trattamenti efficaci per la sindrome di Wolfram, né in termini di medicinali autorizzati in questa indicazione né in termini di trattamenti di uso comune non soggetti ad autorizzazione all'immissione in commercio. L'uso di un attento monitoraggio clinico e cure di supporto non trattano la condizione stessa e agiscono solo per ridurre le conseguenze debilitanti. Inoltre, sebbene gli agenti siano approvati per i singoli componenti della sindrome di Wolfram, nessuna di queste terapie è in grado di prevenire il continuo deterioramento delle condizioni del paziente poiché non affrontano la causa sottostante. Pertanto, è urgente comprendere la causa della malattia, identificare i biomarcatori e sviluppare trattamenti mirati alla causa sottostante per arrestarne la progressione. Per soddisfare queste esigenze mediche insoddisfatte, manterremo un registro dei pazienti con sindrome di Wolfram.

Progettazione dello studio

Obiettivo 1. Mantenere un registro dei pazienti con sindrome di Wolfram. Verrà impiegato un registro basato su Internet per arruolare pazienti con sindrome di Wolfram in base ai seguenti criteri diagnostici.

Criteri principali

• Diabete mellito
• Atrofia ottica

Criteri minori

• Diabete insipido
• Diabete mellito >16 anni
• Atrofia ottica > 16 anni
• Sordità neurosensoriale
• Segni neurologici (atassia, epilessia, deterioramento cognitivo)
• Anomalie del tratto renale (strutturali o funzionali)
• 1 mutazione con perdita di funzione in WFS1/CISD2 E/O storia familiare di sindrome di Wolfram

Minimo Richiesto

• 2 O maggiore
• 1 criterio maggiore più 2 criteri minori OPPURE
• Vengono identificate 2 mutazioni patologiche WFS1 o CISD2

Altre prove suggestive variabili

• Ipogonadismo (maschi)
• Assenza di autoanticorpi per il diabete di tipo 1
• Cataratte bilaterali
• Disturbo psichiatrico
• Gastrointestinale

Le informazioni cliniche riguardanti l'età della diagnosi e la progressione della malattia saranno raccolte e analizzate per definire meglio la sua storia naturale, insieme a potenziali fenotipi metabolici come l'intolleranza al glucosio dei genitori eterozigoti e dei fratelli non affetti.

Se non già completato, il sangue per l'analisi della sequenza WFS1 sarà prelevato sul paziente (genitori e fratelli anche a scopo di controllo) e inviato a un laboratorio certificato CLIA per definire la mutazione. Queste informazioni andranno a beneficio delle famiglie dei pazienti e dei medici di riferimento fornendo una diagnosi genetica e dove indicato. Il registro della sindrome di Wolfram promuoverà collaborazioni internazionali per raccogliere in modo più efficiente e sistematico i pazienti con sindrome di Wolfram ei loro dati clinici e sperimentali. Continueremo ad arruolare pazienti e ad analizzare i loro dati.

I partecipanti al registro possono anche essere idonei a iscriversi allo studio Wolfram Syndrome Research Clinic presso la Washington University e ad altri studi (TRACK IRB# 201104010). Se sono idonei, un coordinatore dello studio per la clinica di ricerca li contatterà per spiegare lo studio e vedere se sono interessati. Le loro informazioni di contatto non saranno rilasciate al Principal Investigator della clinica di ricerca a meno che tu non abbia dato il tuo permesso. Anche i loro genitori e fratelli non affetti possono essere invitati a partecipare.

I partecipanti al registro possono anche essere idonei a iscriversi al Wolfram Dantrolene Safety Trial (IRB n. 201607006) e ad altri prossimi studi clinici. Se sono eventualmente idonei, il PI o un coordinatore clinico per quello studio li contatterà per spiegare lo studio per vedere se sono interessati. La loro partecipazione a questa sperimentazione sulla sicurezza e ad altre future sperimentazioni cliniche non avrà alcun effetto sulla tua partecipazione al Registro.

Contributo potenziale: in che modo questo progetto contribuirà alla letteratura e/o al campo? Crediamo nel forte potere delle malattie rare, in particolare della sindrome di Wolfram, per comprendere la patogenesi e sviluppare nuove modalità terapeutiche per le malattie più diffuse, tra cui il diabete di tipo 1 e la neurodegenerazione. Il nostro studio su Wolfram può portare a una svolta per il trattamento di malattie comuni, come il diabete di tipo 1, il diabete di tipo 2 e la neurodegenerazione, in cui è coinvolta la disfunzione del reticolo endoplasmatico.

Obiettivo 2. Raccogliere campioni di sangue e urina dai dichiaranti per monitorare i livelli di biomarcatori, identificare i geni che modificano la malattia e comprendere i meccanismi della malattia.

Raccoglieremo campioni di sangue fino a tre volte l'anno e campioni di urina fino a tre volte l'anno dai pazienti con sindrome di Wolfram che partecipano allo studio del registro. Il campione di sangue serve per il sequenziamento dei geni causativi della sindrome di Wolfram, se non già fatto, per monitorare i livelli di biomarcatori, tra cui calcio, peptide C, DNA delle cellule beta circolanti e fattore neurotrofico derivato dagli astrociti mesencefalici, attivazione della calpaina-2 e stress del reticolo endoplasmatico livelli di marcatori e sequenziamento di nuova generazione per l'identificazione di geni che modificano la malattia. Allo stesso modo, l'urina verrà utilizzata per monitorare i livelli di biomarcatori, inclusi calcio, peptide C, fattore neurotrofico derivato dagli astrociti mesencefalici, attivazione della calpaina-2 e livelli di marcatori di stress del reticolo endoplasmatico.

Raccoglieremo campioni di sangue dai genitori per il sequenziamento dei geni causativi della sindrome di Wolfram, se non già fatto, monitorando i livelli di biomarcatori, tra cui calcio, peptide C, DNA delle cellule beta circolanti, fattore neurotrofico derivato dagli astrociti mesencefalici, attivazione della calpaina-2 e livelli di marker di stress del reticolo e sequenziamento di nuova generazione per identificare i geni che modificano la malattia. Allo stesso modo, l'urina verrà utilizzata per monitorare i livelli di biomarcatori, inclusi calcio, peptide C, fattore neurotrofico derivato dagli astrociti mesencefalici, attivazione della calpaina-2 e livelli di marcatori di stress del reticolo endoplasmatico.

Raccoglieremo campioni di sangue da fratelli non affetti. di un paziente con sindrome di Wolfram per il sequenziamento dei geni causativi della sindrome di Wolfram, se non già fatto, monitoraggio dei livelli di biomarcatori, tra cui calcio, peptide C, DNA delle cellule beta circolanti, fattore neurotrofico derivato dagli astrociti mesencefalici, attivazione della calpaina-2 e reticolo endoplasmatico livelli di marcatori di stress e sequenziamento di nuova generazione per l'identificazione di geni che modificano la malattia. Allo stesso modo, l'urina verrà utilizzata per monitorare i livelli di biomarcatori, inclusi calcio, peptide C, fattore neurotrofico derivato dagli astrociti mesencefalici, attivazione della calpaina-2 e livelli di marcatori di stress del reticolo endoplasmatico.

Obiettivo 3. Somministrare un questionario elettronico di valutazione dell'attività una tantum a tutti i dichiaranti.

Somministreremo elettronicamente un questionario a tutte le persone iscritte nel registro (autodichiarazione o delega del genitore). Il questionario rivisto verrà inviato a tutti i partecipanti al Registro per avere un campione di grandi dimensioni e una maggiore rappresentanza di individui più anziani o con sintomi più gravi rispetto a quelli della clinica. I dati saranno raccolti in REDCap e analizzati in Excel e SPSS.

Questo mira in ultima analisi ad aumentare la partecipazione alle attività della vita e la qualità della vita per le persone con sindrome di Wolfram. Il questionario servirà come valutazione dei bisogni. Le esigenze identificate guideranno lo sviluppo di un elenco di risorse complete per le famiglie con sindrome di Wolfram e linee guida per i medici OT, che lavorano con la sindrome di Wolfram, a cui è possibile accedere online. Un obiettivo a lungo termine è offrire servizi OT attraverso la Washington University per le persone locali con la sindrome di Wolfram.

Obiettivo 4. Generazione di cellule staminali pluripotenti indotte (opzionale):

Possiamo isolare e coltivare cellule dalle loro biopsie cutanee, campioni di sangue o urina, conservarle e riprogrammarle in cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) in un secondo momento. Inoltre, potremmo ingegnerizzare geneticamente le iPSC riprogrammate per introdurre o riparare mutazioni. Le iPSC riprogrammate e/o geneticamente modificate possono essere differenziate in vari tipi di tessuto per studi futuri. Le cellule raccolte dai loro campioni così come i loro derivati ​​​​possono anche essere condivise con ricercatori della Washington University, di altri centri e istituzioni di ricerca o sponsor industriali della ricerca.