Síndrome de Wolfram y trastornos relacionados con WFS1 Registro internacional y estudio clínico

Fondo

Manifestaciones comunes e historia natural El síndrome de Wolfram es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por diabetes juvenil, atrofia del nervio óptico y neurodegeneración. Las manifestaciones comunes del síndrome de Wolfram incluyen: diabetes mellitus, atrofia del nervio óptico, diabetes insípida central, sordera neurosensorial, vejiga neurógena y dificultades neurológicas progresivas. La diabetes mellitus suele ser la primera manifestación, generalmente diagnosticada alrededor de los 6 años. La atrofia del nervio óptico, marcada por la pérdida de la visión del color y la visión periférica, sigue alrededor de los 11 años. La diabetes insípida central es otra manifestación común, que afecta aproximadamente al 70 por ciento de Wolfram. Alrededor del 65 por ciento de los pacientes desarrollan sordera neurosensorial que puede variar en gravedad desde la sordera que comienza en el nacimiento hasta una pérdida auditiva leve que comienza en la adolescencia y empeora con el tiempo. Los problemas del tracto urinario son otro desafío clínico importante para los pacientes con síndrome de Wolfram que afectan del 60 al 90 por ciento de esta población. Estos problemas incluyen obstrucción de los conductos entre los riñones y la vejiga, vejiga atonal de alta capacidad, interrupción de la micción, disinergia del esfínter de la vejiga y dificultad para controlar el flujo de orina. Alrededor del 60 por ciento de los pacientes con síndrome de Wolfram desarrollan manifestaciones neurológicas, que se presentan con mayor frecuencia como problemas de equilibrio y coordinación (ataxia) que comienzan en la edad adulta temprana. La atrofia del tronco encefálico también es una característica destacada que a menudo provoca la muerte secundaria a la apnea central.

Clasificación De acuerdo con el borrador de la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD-11), el Síndrome de Wolfram se clasifica como diabetes mellitus rara especificada (subcategoría 5A16.1, Síndrome de Wolframio). No hay clasificaciones o sistemas de estadificación empleados después del diagnóstico.

Etiología Ahora se ha establecido que el síndrome de Wolfram es un prototipo de la enfermedad del retículo endoplásmico (RE). El ER es una red de membrana dentro de nuestras células que está involucrada en la síntesis de proteínas, el almacenamiento de calcio, la regulación redox, la síntesis de esteroides, la señalización celular y la muerte celular. Dadas las muchas funciones vitales y complejas de la sala de emergencias, no es de extrañar que su falla pueda desencadenar una variedad de enfermedades. Estudios previos han demostrado que las células beta pancreáticas y las neuronas son particularmente sensibles a la disfunción del RE, probablemente debido a sus altas tasas de síntesis de proteínas. En el síndrome de Wolfram, las células beta pancreáticas y las células neuronales se destruyen selectivamente como consecuencia de mutaciones en el gen WFS1. Este gen codifica una proteína transmembrana localizada en el ER y la disfunción del ER es un componente patógeno importante del síndrome de Wolfram. En el síndrome de Wolfram, las mutaciones de WFS1 conducen a niveles elevados de estrés del RE, disfunción de las células beta pancreáticas y el inicio de la muerte celular asociada al estrés del RE. Una pequeña porción de pacientes tiene mutaciones en el gen WFS2 (CISD2). WFS2 también codifica una proteína transmembrana localizada en el RE. En pacientes con mutaciones WFS2, se notifican diabetes mellitus y deficiencia auditiva. Su fenotipo clínico difiere de los pacientes portadores de mutaciones WFS1 por la ausencia de diabetes insípida y por la presencia de úlceras intestinales superiores y agregación plaquetaria defectuosa, lo que sugiere que existen funciones diferentes y superpuestas de WFS1 y WFS2.

Justificación El síndrome de Wolfram es un trastorno neurodegenerativo mediado por el estrés del RE y caracterizado por diabetes mellitus juvenil, atrofia del nervio óptico y alteración del sistema nervioso motor, sensorial y autónomo. La pérdida progresiva de la función neuronal se debe a la muerte de las células neuronales. El pronóstico de este síndrome es malo ya que la mayoría de los pacientes mueren prematuramente con discapacidades neurológicas graves, como disfunción bulbar y síndrome cerebral orgánico, con una edad media de muerte de 30 años (rango, 25-49 años), generalmente por insuficiencia respiratoria como resultado. de atrofia del tronco cerebral. Los estudios de imágenes y post mortem han mostrado cambios neurodegenerativos difusos en el cerebro. Los únicos tratamientos disponibles mejoran los síntomas de los componentes individuales de la enfermedad, pero no atacan la causa subyacente y, por lo tanto, no pueden prevenir la progresión de la afección y, por lo tanto, su resultado debilitante y fatal. No existen tratamientos efectivos para el Síndrome de Wolfram, ya sea en términos de medicamentos autorizados en esta indicación o en términos de tratamientos de uso común no sujetos a autorización de comercialización. El uso de un control clínico cuidadoso y cuidados de apoyo no tratan la afección en sí misma y solo actúan para disminuir las consecuencias debilitantes. Además, aunque los agentes están aprobados para los componentes individuales del síndrome de Wolfram, ninguna de estas terapias puede prevenir el deterioro continuo de las condiciones del paciente ya que no abordan la causa subyacente. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de comprender la causa de la enfermedad, identificar biomarcadores y desarrollar tratamientos dirigidos a la causa subyacente para detener su progresión. Para cumplir con estas necesidades médicas no satisfechas, mantendremos un registro de pacientes con síndrome de Wolfram.

Diseño del estudio

Objetivo 1. Mantener un registro de pacientes con síndrome de Wolfram. Se empleará un registro basado en Internet para inscribir a los pacientes con síndrome de Wolfram según los siguientes criterios de diagnóstico.

Criterios Mayores

• Diabetes mellitus
• atrofia óptica

Criterios menores

• Diabetes insípida
• Diabetes mellitus >16 años
• Atrofia óptica >16 años
• sordera neurosensorial
• Signos neurológicos (ataxia, epilepsia, deterioro cognitivo)
• Anormalidades del tracto renal (estructurales o funcionales)
• 1 mutación de pérdida de función en WFS1/CISD2 Y/O antecedentes familiares de síndrome de Wolfram

Mínimo requerido

• 2 O mayor
• 1 criterio mayor más 2 criterios menores O
• Se identifican 2 mutaciones patológicas WFS1 o CISD2

Otra evidencia sugestiva variable

• Hipogonadismo (hombres)
• Ausencia de autoanticuerpos de diabetes tipo 1
• Cataratas bilaterales
• Desorden psiquiátrico
• Gastrointestinal

La información clínica sobre la edad del diagnóstico y la progresión de la enfermedad se cotejará y analizará para definir mejor su historia natural, junto con fenotipos metabólicos potenciales como la intolerancia a la glucosa de padres heterocigotos y hermanos no afectados.

Si aún no se completó, se obtendrá sangre del paciente para el análisis de secuencia de WFS1 (padres y hermanos también con fines de control) y se enviará a un laboratorio certificado por CLIA para definir la mutación. Esta información beneficiará a las familias de los pacientes y a los médicos remitentes al proporcionar un diagnóstico genético y cuando esté indicado. El Registro del Síndrome de Wolfram fomentará colaboraciones internacionales para recopilar de manera más eficiente y sistemática a los pacientes con síndrome de Wolfram y sus datos clínicos y experimentales. Continuaremos inscribiendo pacientes y analizando sus datos.

Los participantes del registro también pueden ser elegibles para inscribirse en el estudio de la Clínica de Investigación del Síndrome de Wolfram en la Universidad de Washington y otros estudios (TRACK IRB# 201104010). Si son elegibles, un coordinador del estudio de la clínica de investigación se comunicará con ellos para explicarles el estudio y ver si están interesados. Su información de contacto no se divulgará al investigador principal de la clínica de investigación a menos que usted haya dado su permiso. Sus padres y hermanos no afectados también pueden ser invitados a participar.

Los participantes del registro también pueden ser elegibles para inscribirse en el Ensayo de seguridad de Wolfram Dantrolene (IRB #201607006) y otros ensayos clínicos próximos. Si es posible que sean elegibles, el PI o un coordinador clínico de ese estudio se comunicará con ellos para explicarles el estudio y ver si están interesados. Su participación en este ensayo de seguridad y otros ensayos clínicos futuros no afectará su participación en el Registro.

Contribución potencial: ¿Cómo contribuirá este proyecto a la literatura y/o al campo? Creemos en el gran poder de las enfermedades raras, especialmente el síndrome de Wolfram, para comprender la patogenia y desarrollar nuevas modalidades terapéuticas para enfermedades más prevalentes, como la diabetes tipo 1 y la neurodegeneración. Nuestro estudio sobre Wolfram puede conducir a un gran avance para los tratamientos de enfermedades comunes, como la diabetes tipo 1, la diabetes tipo 2 y la neurodegeneración, en las que está involucrada la disfunción del retículo endoplásmico.

Objetivo 2. Recolectar muestras de sangre y orina de los solicitantes de registro para monitorear los niveles de biomarcadores, identificar genes modificadores de la enfermedad y comprender los mecanismos de la enfermedad.

Recogeremos muestras de sangre hasta tres veces al año y muestras de orina hasta tres veces al año de pacientes con síndrome de Wolfram que participen en el estudio de registro. La muestra de sangre es para la secuenciación de los genes causantes del síndrome de Wolfram, si aún no se ha hecho, para controlar los niveles de biomarcadores, incluidos el calcio, el péptido C, el ADN de las células beta circulantes y el factor neurotrófico derivado de los astrocitos mesencefálicos, la activación de la calpaína-2 y el estrés del retículo endoplásmico. niveles de marcadores y secuenciación de próxima generación para identificar genes modificadores de enfermedades. De manera similar, la orina se usará para monitorear los niveles de biomarcadores, incluidos calcio, péptido C, factor neurotrófico derivado de astrocitos mesencefálicos, activación de calpaína-2 y niveles de marcadores de estrés del retículo endoplásmico.

Recolectaremos muestras de sangre de los padres para la secuenciación de los genes causantes del síndrome de Wolfram si aún no se han hecho, monitorear los niveles de biomarcadores, incluidos calcio, péptido C, ADN de células beta circulantes, factor neurotrófico derivado de astrocitos mesencefálicos, activación de calpaína-2 y endoplásmico. niveles de marcadores de estrés del retículo y secuenciación de próxima generación para identificar genes modificadores de enfermedades. De manera similar, la orina se usará para monitorear los niveles de biomarcadores, incluidos calcio, péptido C, factor neurotrófico derivado de astrocitos mesencefálicos, activación de calpaína-2 y niveles de marcadores de estrés del retículo endoplásmico.

Recogeremos muestras de sangre de hermanos no afectados. de un paciente con síndrome de Wolfram para la secuenciación de los genes causantes del síndrome de Wolfram si aún no se ha hecho, control de los niveles de biomarcadores, incluidos calcio, péptido C, ADN de células beta circulantes, factor neurotrófico derivado de astrocitos mesencefálicos, activación de calpaína-2 y retículo endoplásmico niveles de marcadores de estrés y secuenciación de próxima generación para identificar genes modificadores de enfermedades. De manera similar, la orina se usará para monitorear los niveles de biomarcadores, incluidos calcio, péptido C, factor neurotrófico derivado de astrocitos mesencefálicos, activación de calpaína-2 y niveles de marcadores de estrés del retículo endoplásmico.

Objetivo 3. Administrar un cuestionario electrónico de evaluación de la actividad por única vez a todos los solicitantes de registro.

Administraremos electrónicamente un cuestionario a todas las personas en el registro (autoinforme o apoderado de los padres). El cuestionario revisado se enviará a todos los participantes del Registro para tener una muestra más grande, así como una mayor representación de personas mayores o con síntomas más graves en comparación con las de la clínica. Los datos serán recolectados en REDCap y analizados en Excel y SPSS.

En última instancia, tiene como objetivo aumentar la participación en las actividades de la vida y la calidad de vida de las personas con síndrome de Wolfram. El cuestionario servirá como evaluación de necesidades. Las necesidades identificadas guiarán el desarrollo de una lista de recursos integrales para familias con síndrome de Wolfram y pautas para médicos de OT que trabajan con síndrome de Wolfram, a las que se puede acceder en línea. Un objetivo a largo plazo es ofrecer servicios de OT a través de la Universidad de Washington para personas locales con síndrome de Wolfram.

Objetivo 4. Generación de células madre pluripotentes inducidas (opcional):

Podemos aislar y cultivar células de sus biopsias de piel, muestras de sangre u orina, almacenarlas y reprogramarlas en células madre pluripotentes inducidas (iPSC) en una fecha posterior. Además, podemos modificar genéticamente las iPSC reprogramadas para introducir o reparar mutaciones. Las iPSC reprogramadas y/o diseñadas genéticamente pueden diferenciarse en varios tipos de tejido para estudios futuros. Las células almacenadas de sus muestras, así como sus derivados, también pueden compartirse con investigadores de la Universidad de Washington, en otros centros e instituciones de investigación, o patrocinadores de investigación de la industria.