Zespół Wolframa i zaburzenia związane z WFS1 Międzynarodowy rejestr i badanie kliniczne

Tło

Powszechne objawy i historia naturalna Zespół Wolframa jest chorobą autosomalną recesywną, charakteryzującą się cukrzycą młodzieńczą, zanikiem nerwu wzrokowego i neurodegeneracją. Do typowych objawów zespołu Wolframa należą: cukrzyca, zanik nerwu wzrokowego, moczówka prosta ośrodkowa, głuchota czuciowo-nerwowa, pęcherz neurogenny i postępujące trudności neurologiczne. Cukrzyca jest zwykle pierwszym objawem, zwykle diagnozowanym w wieku około 6 lat. Zanik nerwu wzrokowego, charakteryzujący się utratą widzenia barwnego i widzenia peryferyjnego, następuje około 11 roku życia. Centralna moczówka prosta to kolejna częsta manifestacja, dotykająca około 70 procent Wolframa. Około 65 procent pacjentów rozwija głuchotę czuciowo-nerwową, której nasilenie może wahać się od głuchoty rozpoczynającej się przy urodzeniu do lekkiej utraty słuchu rozpoczynającej się w okresie dojrzewania, która z czasem się pogarsza. Problemy z układem moczowym są kolejnym poważnym wyzwaniem klinicznym dla pacjentów z zespołem Wolframa, dotykającym 60 do 90 procent tej populacji. Problemy te obejmują niedrożność przewodów między nerkami a pęcherzem, atonalny pęcherz o dużej pojemności, zaburzenia oddawania moczu, dyssynergię zwieracza pęcherza i trudności w kontrolowaniu przepływu moczu. U około 60 procent pacjentów z zespołem Wolframa rozwijają się objawy neurologiczne, najczęściej objawiające się problemami z równowagą i koordynacją (ataksja) rozpoczynającymi się we wczesnej dorosłości. Atrofia pnia mózgu jest również charakterystyczną cechą, która często prowadzi do śmierci wtórnej do bezdechu centralnego.

Klasyfikacja Zgodnie z projektem Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD-11) zespół Wolframa jest sklasyfikowany jako rzadka określona cukrzyca (podkategoria 5A16.1, zespół Wolframa). Po postawieniu diagnozy nie stosuje się żadnych klasyfikacji ani systemów stopniowania.

Etiologia Obecnie ustalono, że zespół Wolframa jest prototypem choroby retikulum endoplazmatycznego (ER). ER to sieć błon w naszych komórkach, która bierze udział w syntezie białek, magazynowaniu wapnia, regulacji redoks, syntezie steroidów, sygnalizacji komórkowej i śmierci komórki. Biorąc pod uwagę wiele istotnych i złożonych funkcji ER, nic dziwnego, że jego awaria może wywołać szereg chorób. Wcześniejsze badania wykazały, że komórki beta trzustki i neurony są szczególnie wrażliwe na dysfunkcję ER, prawdopodobnie z powodu ich wysokiego tempa syntezy białek. W zespole Wolframa komórki beta trzustki i komórki nerwowe są selektywnie niszczone w wyniku mutacji w genie WFS1. Gen ten koduje białko transbłonowe zlokalizowane w ER, a dysfunkcja ER jest głównym patogennym składnikiem zespołu Wolframa. W zespole Wolframa mutacje WFS1 prowadzą do podwyższonego poziomu stresu ER, dysfunkcji komórek beta trzustki i zapoczątkowania śmierci komórkowej związanej ze stresem ER. Niewielka część pacjentów ma mutacje w genie WFS2 (CISD2). WFS2 koduje również białko transbłonowe zlokalizowane w ER. U pacjentów z mutacjami WFS2 zgłaszano cukrzycę i upośledzenie słuchu. Ich fenotyp kliniczny różni się od pacjentów z mutacjami WFS1 pod względem braku moczówki prostej oraz obecności wrzodów górnego odcinka jelita i wadliwej agregacji płytek krwi, co sugeruje, że istnieją różne i nakładające się funkcje WFS1 i WFS2.

Uzasadnienie Zespół Wolframa jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym, w którym pośredniczy stres ER i charakteryzuje się cukrzycą młodzieńczą, zanikiem nerwu wzrokowego oraz zaburzeniami motorycznego, czuciowego i autonomicznego układu nerwowego. Postępująca utrata funkcji neuronów jest spowodowana śmiercią komórek nerwowych. Rokowanie w przypadku tego zespołu jest złe, ponieważ większość pacjentów umiera przedwcześnie z ciężkimi zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak dysfunkcja opuszkowa i organiczny zespół mózgu, przy czym mediana wieku w chwili śmierci wynosi 30 lat (zakres 25-49 lat), zwykle z powodu niewydolności oddechowej w wyniku zaniku pnia mózgu. Obrazowanie i badania pośmiertne wykazały rozproszone zmiany neurodegeneracyjne w mózgu. Jedyne dostępne metody leczenia łagodzą objawy poszczególnych składowych choroby, ale nie są ukierunkowane na przyczynę leżącą u jej podstaw i dlatego nie są w stanie zapobiec postępowi choroby, stąd zarówno jej wyniszczające, jak i śmiertelne skutki. Nie ma skutecznych metod leczenia zespołu Wolframa, ani pod względem produktów leczniczych dopuszczonych do obrotu w tym wskazaniu, ani pod względem powszechnie stosowanych metod leczenia, które nie wymagają pozwolenia na dopuszczenie do obrotu. Stosowanie uważnego monitorowania klinicznego i opieki podtrzymującej nie leczy samego stanu i działa jedynie w celu złagodzenia wyniszczających konsekwencji. Ponadto, chociaż środki są zatwierdzone dla poszczególnych składników zespołu Wolframa, żadna z tych terapii nie jest w stanie zapobiec dalszemu pogarszaniu się stanu pacjenta, ponieważ nie odnosi się do podstawowej przyczyny. W związku z tym istnieje pilna potrzeba zrozumienia przyczyny choroby, identyfikacji biomarkerów i opracowania terapii ukierunkowanych na podstawową przyczynę, aby zatrzymać jej postęp. Aby zaspokoić te niezaspokojone potrzeby medyczne, będziemy prowadzić rejestr pacjentów z zespołem Wolframa.

Projekt badania

Cel 1. Prowadzenie rejestru pacjentów z zespołem Wolframa. Rejestr internetowy zostanie wykorzystany do zapisania pacjentów z zespołem Wolframa w oparciu o następujące kryteria diagnostyczne.

Główne kryteria

• Cukrzyca
• Zanik nerwu wzrokowego

Kryteria drugorzędne

• Moczówka prosta
• Cukrzyca > 16 lat
• Zanik nerwu wzrokowego >16 lat
• Głuchota odbiorcza
• Objawy neurologiczne (ataksja, padaczka, zaburzenia funkcji poznawczych)
• Zaburzenia dróg nerkowych (strukturalne lub czynnościowe)
• 1 utrata funkcji mutacji w WFS1/CISD2 ORAZ/LUB historii rodzinnej zespołu Wolframa

Minimum wymagane

• 2 główne LUB
• 1 kryterium główne plus 2 kryteria drugorzędne LUB
• Zidentyfikowano 2 patologiczne mutacje WFS1 lub CISD2

Inne zmienne sugestywne dowody

• Hipogonadyzm (mężczyźni)
• Brak autoprzeciwciał przeciw cukrzycy typu 1
• Zaćma obustronna
• Zaburzenia psychiczne
• żołądkowo-jelitowy

Informacje kliniczne dotyczące wieku rozpoznania i progresji choroby zostaną zebrane i przeanalizowane w celu lepszego określenia jej naturalnej historii, wraz z potencjalnymi fenotypami metabolicznymi, takimi jak nietolerancja glukozy u heterozygotycznych rodziców i zdrowego rodzeństwa.

Jeśli nie zostało to jeszcze zakończone, krew do analizy sekwencji WFS1 zostanie pobrana od pacjenta (rodzice i rodzeństwo również w celach kontrolnych) i wysłana do laboratorium certyfikowanego przez CLIA w celu określenia mutacji. Informacje te przyniosą korzyści rodzinom pacjentów i lekarzom kierującym, zapewniając diagnozę genetyczną i tam, gdzie jest to wskazane. Rejestr zespołu Wolframa będzie sprzyjał międzynarodowej współpracy w celu wydajniejszego i systematycznego gromadzenia pacjentów z zespołem Wolframa oraz ich danych klinicznych i eksperymentalnych. Będziemy nadal rejestrować pacjentów i analizować ich dane.

Uczestnicy rejestru mogą również kwalifikować się do udziału w badaniu Wolfram Syndrome Research Clinic na Uniwersytecie Waszyngtońskim oraz w innych badaniach (TRACK IRB# 201104010). Jeśli kwalifikują się, koordynator badania w klinice badawczej skontaktuje się z nimi, aby wyjaśnić badanie i sprawdzić, czy są zainteresowani. Ich dane kontaktowe nie zostaną ujawnione głównemu badaczowi kliniki badawczej, chyba że wyrazisz na to zgodę. Ich rodzice i zdrowe rodzeństwo również mogą zostać zaproszeni do udziału.

Uczestnicy rejestru mogą również kwalifikować się do zapisania się do Wolfram Dantrolene Safety Trial (IRB #201607006) i innych zbliżających się badań klinicznych. Jeśli kwalifikują się, PI lub koordynator kliniczny tego badania skontaktuje się z nimi, aby wyjaśnić badanie i sprawdzić, czy są zainteresowani. Ich udział w tej próbie bezpieczeństwa i innych przyszłych próbach klinicznych nie będzie miał wpływu na Twój udział w Rejestrze.

Potencjalny wkład: w jaki sposób projekt przyczyni się do rozwoju literatury i/lub dziedziny? Wierzymy w potężną moc rzadkich chorób, zwłaszcza zespołu Wolframa, w zrozumieniu patogenezy i opracowaniu nowych metod terapeutycznych dla bardziej rozpowszechnionych chorób, w tym cukrzycy typu 1 i neurodegeneracji. Nasze badania nad Wolframem mogą doprowadzić do przełomu w leczeniu powszechnych chorób, takich jak cukrzyca typu 1, cukrzyca typu 2 i neurodegeneracja, w których zaangażowana jest dysfunkcja retikulum endoplazmatycznego.

Cel 2. Pobranie próbek krwi i moczu od rejestrujących w celu monitorowania poziomów biomarkerów, identyfikacji genów modyfikujących przebieg choroby i zrozumienia mechanizmów choroby.

Będziemy pobierać próbki krwi do trzech razy w roku i próbki moczu do trzech razy w roku od pacjentów z zespołem Wolframa uczestniczących w badaniu rejestracyjnym. Próbka krwi służy do sekwencjonowania genów powodujących zespół Wolframa, jeśli jeszcze tego nie zrobiono, monitorowania poziomów biomarkerów, w tym wapnia, peptydu C, krążącego DNA komórek beta i czynnika neurotroficznego pochodzącego z astrocytów śródmózgowia, aktywacji kalpainy-2 i stresu retikulum endoplazmatycznego poziomy markerów i sekwencjonowanie nowej generacji w celu identyfikacji genów modyfikujących przebieg choroby. Podobnie mocz będzie używany do monitorowania poziomów biomarkerów, w tym wapnia, peptydu C, czynnika neurotroficznego pochodzącego z astrocytów śródmózgowia, aktywacji kalpainy-2 i poziomów markerów stresu retikulum endoplazmatycznego.

Pobierzemy próbki krwi od rodziców w celu zsekwencjonowania genów powodujących zespół Wolframa, jeśli jeszcze tego nie zrobiono, monitorowania poziomów biomarkerów, w tym wapnia, peptydu C, DNA krążących komórek beta, czynnika neurotroficznego pochodzącego z astrocytów śródmózgowia, aktywacji kalpainy-2 i endoplazmatycznego poziom markerów stresu retikulum i sekwencjonowanie nowej generacji w celu identyfikacji genów modyfikujących przebieg choroby. Podobnie mocz będzie używany do monitorowania poziomów biomarkerów, w tym wapnia, peptydu C, czynnika neurotroficznego pochodzącego z astrocytów śródmózgowia, aktywacji kalpainy-2 i poziomów markerów stresu retikulum endoplazmatycznego.

Pobierzemy próbki krwi od zdrowego rodzeństwa. pacjenta z zespołem Wolframa w celu sekwencjonowania genów sprawczych zespołu Wolframa, jeśli jeszcze tego nie zrobiono, monitorowania poziomów biomarkerów, w tym wapnia, peptydu C, DNA krążących komórek beta, czynnika neurotroficznego pochodzącego z astrocytów śródmózgowia, aktywacji kalpainy-2 i retikulum endoplazmatycznego poziomy markerów stresu i sekwencjonowanie nowej generacji w celu identyfikacji genów modyfikujących przebieg choroby. Podobnie mocz będzie używany do monitorowania poziomów biomarkerów, w tym wapnia, peptydu C, czynnika neurotroficznego pochodzącego z astrocytów śródmózgowia, aktywacji kalpainy-2 i poziomów markerów stresu retikulum endoplazmatycznego.

Cel 3. Jednorazowe udostępnienie wszystkim rejestrującym elektronicznego kwestionariusza oceny działalności.

Będziemy elektronicznie administrować kwestionariuszem dla wszystkich osób w rejestrze (zgłoszenie własne lub pełnomocnik rodzica). Zmieniony kwestionariusz zostanie wysłany do wszystkich uczestników Rejestru, aby mieć dużą liczebność próby, a także większą reprezentację osób, które są starsze lub mają cięższe objawy w porównaniu z osobami przebywającymi w klinice. Dane będą zbierane w REDCap i analizowane w Excelu i SPSS.

To ostatecznie ma na celu zwiększenie udziału w życiu i jakości życia osób z zespołem Wolframa. Ankieta posłuży jako ocena potrzeb. Zidentyfikowane potrzeby pokierują opracowaniem listy kompleksowych zasobów dla rodzin z zespołem Wolframa oraz wytycznych dla klinicystów OT pracujących z zespołem Wolframa, które są dostępne online. Długoterminowym celem jest oferowanie usług OT za pośrednictwem Washington University dla lokalnych osób z zespołem Wolframa.

Cel 4. Wytworzenie indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (opcjonalnie):

Możemy izolować i hodować komórki z ich biopsji skóry, próbek krwi lub moczu, przechowywać je w banku i przeprogramować w późniejszym terminie na indukowane pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSC). Dodatkowo możemy genetycznie zmodyfikować przeprogramowane iPSC, aby wprowadzić lub naprawić mutacje. Przeprogramowane i / lub genetycznie zmodyfikowane iPSC można podzielić na różne typy tkanek do przyszłych badań. Bankowane komórki z ich próbek, jak również ich pochodne, mogą być również udostępniane naukowcom z Washington University, w innych ośrodkach i instytucjach badawczych lub branżowym sponsorom badań.