Registro Internacional e Estudo Clínico da Síndrome de Wolfram e Distúrbios Relacionados a WFS1

Fundo

Manifestações comuns e história natural A síndrome de Wolfram é um distúrbio autossômico recessivo caracterizado por diabetes juvenil, atrofia do nervo óptico e neurodegeneração. As manifestações comuns da síndrome de Wolfram incluem: diabetes mellitus, atrofia do nervo óptico, diabetes insipidus central, surdez neurossensorial, bexiga neurogênica e dificuldades neurológicas progressivas. O diabetes mellitus é tipicamente a primeira manifestação, geralmente diagnosticada por volta dos 6 anos de idade. A atrofia do nervo óptico, marcada pela perda da visão de cores e da visão periférica, ocorre por volta dos 11 anos. O diabetes insípido central é outra manifestação comum, afetando aproximadamente 70% dos Wolfram. Cerca de 65 por cento dos pacientes desenvolvem surdez neurossensorial que pode variar em gravidade desde a surdez que começa no nascimento até a perda auditiva leve que começa na adolescência e piora com o tempo. Os problemas do trato urinário são outro grande desafio clínico para os pacientes com síndrome de Wolfram, afetando 60 a 90% dessa população. Esses problemas incluem obstrução dos dutos entre os rins e a bexiga, bexiga atonal de alta capacidade, micção interrompida, dissinergia do esfíncter da bexiga e dificuldade em controlar o fluxo de urina. Cerca de 60 por cento dos pacientes com síndrome de Wolfram desenvolvem manifestações neurológicas, mais comumente apresentando problemas de equilíbrio e coordenação (ataxia) começando no início da idade adulta. A atrofia do tronco cerebral também é uma característica proeminente que frequentemente resulta em morte secundária à apnéia central.

Classificação De acordo com o projeto de Classificação Internacional de Doenças (CID-11), a Síndrome de Wolfram é categorizada como diabetes mellitus rara especificada (subcategoria 5A16.1, Síndrome de Wolfram). Não há classificações ou sistemas de estadiamento empregados após o diagnóstico.

Etiologia Foi agora estabelecido que a síndrome de Wolfram é um protótipo da doença do retículo endoplasmático (RE). O RE é uma rede de membrana dentro de nossas células que está envolvida na síntese de proteínas, armazenamento de cálcio, regulação redox, síntese de esteróides, sinalização celular e morte celular. Dadas as muitas funções vitais e complexas do ER, não é de admirar que sua falha possa desencadear uma série de doenças. Estudos anteriores mostraram que as células beta pancreáticas e os neurônios são particularmente sensíveis à disfunção do RE, provavelmente devido às suas altas taxas de síntese de proteínas. Na síndrome de Wolfram, as células beta pancreáticas e as células neuronais são seletivamente destruídas como consequência de mutações no gene WFS1. Este gene codifica uma proteína transmembranar localizada no RE e a disfunção do RE é o principal componente patogênico da síndrome de Wolfram. Na síndrome de Wolfram, as mutações do WFS1 levam a níveis elevados de estresse do RE, disfunção das células beta pancreáticas e início da morte celular associada ao estresse do RE. Uma pequena parcela dos pacientes apresenta mutações no gene WFS2 (CISD2). WFS2 também codifica uma proteína transmembranar localizada no RE. Em pacientes com mutações WFS2, diabetes mellitus e deficiência auditiva são relatados. Seu fenótipo clínico difere de pacientes portadores de mutações WFS1 pela ausência de diabetes insipidus e pela presença de úlceras intestinais superiores e agregação plaquetária defeituosa, sugerindo que existem funções diferentes e sobrepostas de WFS1 e WFS2.

Justificativa A síndrome de Wolfram é um distúrbio neurodegenerativo mediado pelo estresse do RE e caracterizado por diabetes mellitus de início juvenil, atrofia do nervo óptico e perturbações do sistema nervoso motor, sensorial e autônomo. A perda progressiva da função neuronal deve-se à morte das células neuronais. O prognóstico dessa síndrome é ruim, pois a maioria dos pacientes morre prematuramente com deficiências neurológicas graves, como disfunção bulbar e síndrome cerebral orgânica, com a idade média de morte sendo de 30 anos (faixa de 25 a 49 anos), geralmente devido a insuficiência respiratória. de atrofia do tronco cerebral. Estudos de imagem e post mortem mostraram alterações neurodegenerativas difusas no cérebro. Os únicos tratamentos disponíveis melhoram os sintomas dos componentes individuais da doença, mas não visam a causa subjacente e, portanto, são incapazes de prevenir a progressão da condição, daí seu resultado debilitante e fatal. Não existem tratamentos eficazes para a Síndrome de Wolfram, quer ao nível dos medicamentos autorizados nesta indicação, quer ao nível dos tratamentos de uso corrente não sujeitos a autorização de introdução no mercado. O uso de monitoramento clínico cuidadoso e cuidados de suporte não tratam a condição em si e agem apenas para diminuir as consequências debilitantes. Além disso, embora os agentes sejam aprovados para os componentes individuais da Síndrome de Wolfram, nenhuma dessas terapias é capaz de prevenir a deterioração contínua das condições do paciente, pois não abordam a causa subjacente. Assim, há uma necessidade urgente de entender a causa da doença, identificar biomarcadores e desenvolver tratamentos direcionados à causa subjacente para interromper sua progressão. Para atender a essas necessidades médicas não atendidas, manteremos um registro de pacientes com síndrome de Wolfram.

Design de estudo

Objetivo 1. Manter um registro de pacientes com síndrome de Wolfram. Um registro baseado na Internet será empregado para inscrever pacientes com síndrome de Wolfram com base nos seguintes critérios diagnósticos.

Critérios principais

• diabetes melito
• atrofia óptica

Critérios Menores

• Diabetes insípido
• Diabetes mellitus >16 anos
• Atrofia óptica >16 anos
• surdez neurossensorial
• Sinais neurológicos (ataxia, epilepsia, comprometimento cognitivo)
• Anormalidades do trato renal (estruturais ou funcionais)
• 1 mutação de perda de função em WFS1/CISD2 E/OU história familiar de síndrome de Wolfram

Mínimo requerido

• 2 principais OU
• 1 critério maior mais 2 critérios menores OU
• 2 mutações WFS1 ou CISD2 patológicas são identificadas

Outras evidências sugestivas variáveis

• Hipogonadismo (homens)
• Ausência de autoanticorpos para diabetes tipo 1
• catarata bilateral
• Desordem psiquiátrica
• Gastrointestinal

Informações clínicas sobre idade de diagnóstico e progressão da doença serão coletadas e analisadas para melhor definir sua história natural, juntamente com fenótipos metabólicos potenciais, como intolerância à glicose de pais heterozigotos e irmãos não afetados.

Se ainda não estiver concluído, o sangue para análise da sequência WFS1 será obtido do paciente (pais e irmãos também para fins de controle) e enviado a um laboratório certificado pela CLIA para definir a mutação. Essas informações beneficiarão as famílias dos pacientes e os médicos solicitantes, fornecendo um diagnóstico genético e quando indicado. O Registro da Síndrome de Wolfram promoverá colaborações internacionais para coletar de forma mais eficiente e sistemática pacientes com síndrome de Wolfram e seus dados clínicos e experimentais. Continuaremos a inscrever pacientes e analisar seus dados.

Os participantes do registro também podem ser elegíveis para se inscrever no estudo da Clínica de Pesquisa da Síndrome de Wolfram na Universidade de Washington e outros estudos (TRACK IRB# 201104010). Se forem elegíveis, um coordenador do estudo da clínica de pesquisa entrará em contato com eles para explicar o estudo e verificar se estão interessados. Suas informações de contato não serão divulgadas ao pesquisador principal da clínica de pesquisa, a menos que você tenha dado permissão. Seus pais e irmãos não afetados também podem ser convidados a participar.

Os participantes do registro também podem ser elegíveis para se inscrever no estudo de segurança Wolfram Dantrolene (IRB # 201607006) e outros ensaios clínicos futuros. Se eles forem possivelmente elegíveis, o PI ou um coordenador clínico desse estudo entrará em contato com eles para explicar o estudo e ver se eles estão interessados. A participação deles neste ensaio de segurança e em outros ensaios clínicos futuros não afetará sua participação no Registro.

Contribuição potencial: Como este projeto contribuirá para a literatura e/ou campo? Acreditamos no grande poder das doenças raras, especialmente a síndrome de Wolfram, para entender a patogênese e desenvolver novas modalidades terapêuticas para doenças mais prevalentes, incluindo diabetes tipo 1 e neurodegeneração. Nosso estudo sobre Wolfram pode levar a um avanço no tratamento de doenças comuns, como diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 e neurodegeneração, nas quais a disfunção do retículo endoplasmático está envolvida.

Objetivo 2. Coletar amostras de sangue e urina dos registrantes para monitorar os níveis de biomarcadores, identificar genes modificadores de doenças e compreender os mecanismos da doença.

Coletaremos amostras de sangue até três vezes ao ano e amostras de urina até três vezes ao ano dos pacientes com síndrome de Wolfram que participarem do estudo de registro. A amostra de sangue é para sequenciamento dos genes causadores da síndrome de Wolfram, caso ainda não tenha sido feito, monitoramento dos níveis de biomarcadores, incluindo cálcio, peptídeo C, DNA de células beta circulantes e fator neurotrófico derivado de astrócitos mesencefálicos, ativação de calpaína-2 e estresse do retículo endoplasmático níveis de marcadores e sequenciamento de próxima geração para identificar genes modificadores de doenças. Da mesma forma, a urina será usada para monitorar os níveis de biomarcadores, incluindo cálcio, peptídeo C, fator neurotrófico derivado de astrócitos mesencefálicos, ativação de calpaína-2 e níveis de marcadores de estresse do retículo endoplasmático.

Coletaremos amostras de sangue dos pais para sequenciamento dos genes causadores da síndrome de Wolfram, caso ainda não tenha sido feito, monitoramento dos níveis de biomarcadores, incluindo cálcio, peptídeo C, DNA de células beta circulantes, fator neurotrófico derivado de astrócitos mesencefálicos, ativação de calpaína-2 e níveis de marcadores de estresse reticular e sequenciamento de próxima geração para identificar genes modificadores de doenças. Da mesma forma, a urina será usada para monitorar os níveis de biomarcadores, incluindo cálcio, peptídeo C, fator neurotrófico derivado de astrócitos mesencefálicos, ativação de calpaína-2 e níveis de marcadores de estresse do retículo endoplasmático.

Coletaremos amostras de sangue de irmãos não afetados. de um paciente com síndrome de Wolfram para sequenciamento dos genes causadores da síndrome de Wolfram, se ainda não feito, monitoramento dos níveis de biomarcadores, incluindo cálcio, peptídeo C, DNA de células beta circulantes, fator neurotrófico derivado de astrócitos mesencefálicos, ativação de calpaína-2 e retículo endoplasmático níveis de marcadores de estresse e sequenciamento de próxima geração para identificar genes modificadores de doenças. Da mesma forma, a urina será usada para monitorar os níveis de biomarcadores, incluindo cálcio, peptídeo C, fator neurotrófico derivado de astrócitos mesencefálicos, ativação de calpaína-2 e níveis de marcadores de estresse do retículo endoplasmático.

Objetivo 3. Administrar um questionário eletrônico de avaliação de atividades uma única vez para todos os inscritos.

Administraremos eletronicamente um questionário a todos os indivíduos no registro (auto-relato ou procuração dos pais). O questionário revisado será enviado a todos os participantes do Registro para ter um grande tamanho de amostra, bem como mais representação de indivíduos mais velhos ou com sintomas mais graves em comparação com os da clínica. Os dados serão coletados no REDCap e analisados ​​no Excel e SPSS.

Em última análise, isso visa aumentar a participação nas atividades da vida e a qualidade de vida das pessoas com síndrome de Wolfram. O questionário servirá como uma avaliação de necessidades. As necessidades identificadas orientarão o desenvolvimento de uma lista de recursos abrangentes para famílias com a síndrome de Wolfram e diretrizes para médicos de OT que trabalham com a síndrome de Wolfram, que podem ser acessados ​​online. Um objetivo de longo prazo é oferecer serviços de OT por meio da Universidade de Washington para indivíduos locais com síndrome de Wolfram.

Objetivo 4. Geração de células-tronco pluripotentes induzidas (opcional):

Podemos isolar e cultivar células de suas biópsias de pele, amostras de sangue ou urina, armazená-las e reprogramá-las em células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) posteriormente. Além disso, podemos projetar geneticamente os iPSCs reprogramados para introduzir ou reparar mutações. Os iPSCs reprogramados e/ou geneticamente modificados podem ser diferenciados em vários tipos de tecidos para estudos futuros. As células armazenadas em suas amostras, bem como seus derivados, também podem ser compartilhadas com pesquisadores da Universidade de Washington, em outros centros e instituições de pesquisa ou patrocinadores da indústria de pesquisa.