Wolfram-Syndrom und WFS1-bezogene Störungen Internationales Register und klinische Studie

Hintergrund

Allgemeine Erscheinungsformen und natürlicher Verlauf Das Wolfram-Syndrom ist eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch juvenilen Diabetes, Optikusatrophie und Neurodegeneration gekennzeichnet ist. Zu den häufigsten Manifestationen des Wolfram-Syndroms gehören: Diabetes mellitus, Optikusatrophie, zentraler Diabetes insipidus, sensorineurale Taubheit, neurogene Blase und fortschreitende neurologische Probleme. Diabetes mellitus ist typischerweise die erste Manifestation, die in der Regel im Alter von etwa 6 Jahren diagnostiziert wird. Eine Sehnervenatrophie, die durch den Verlust des Farbsehens und des peripheren Sehens gekennzeichnet ist, folgt etwa im Alter von 11 Jahren. Zentraler Diabetes insipidus ist eine weitere häufige Manifestation, die etwa 70 Prozent der Wolfram betrifft. Etwa 65 Prozent der Patienten entwickeln eine Schallempfindungsschwerhörigkeit, deren Schweregrad von Taubheit beginnend bei der Geburt bis zu einem leichten Hörverlust beginnend in der Jugend reichen kann, der sich im Laufe der Zeit verschlimmert. Harnwegsprobleme sind eine weitere große klinische Herausforderung für Patienten mit Wolfram-Syndrom, von denen 60 bis 90 Prozent dieser Population betroffen sind. Zu diesen Problemen gehören eine Verstopfung der Kanäle zwischen den Nieren und der Blase, atonale Blase mit hoher Kapazität, gestörtes Wasserlassen, Dyssynergie des Blasenschließmuskels und Schwierigkeiten bei der Kontrolle des Urinflusses. Etwa 60 Prozent der Patienten mit Wolfram-Syndrom entwickeln neurologische Manifestationen, die sich am häufigsten als Gleichgewichts- und Koordinationsprobleme (Ataxie) ab dem frühen Erwachsenenalter äußern. Die Hirnstammatrophie ist auch ein hervorstechendes Merkmal, das häufig zum Tod infolge einer zentralen Apnoe führt.

Klassifikation Gemäß dem Entwurf der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD-11) wird das Wolfram-Syndrom als seltener spezifischer Diabetes mellitus kategorisiert (Unterkategorie 5A16.1, Wolfram-Syndrom). Es gibt keine Klassifizierungen oder Staging-Systeme, die nach der Diagnose angewendet werden.

Ätiologie Es wurde nun festgestellt, dass das Wolfram-Syndrom ein Prototyp der Erkrankung des endoplasmatischen Retikulums (ER) ist. Das ER ist ein Membrannetzwerk in unseren Zellen, das an der Proteinsynthese, der Kalziumspeicherung, der Redoxregulation, der Steroidsynthese, der Zellsignalisierung und dem Zelltod beteiligt ist. Angesichts der vielen lebenswichtigen und komplexen Funktionen des ER ist es wenig verwunderlich, dass sein Versagen eine Reihe von Krankheiten auslösen kann. Frühere Studien haben gezeigt, dass Betazellen und Neuronen der Bauchspeicheldrüse besonders empfindlich auf ER-Dysfunktion reagieren, wahrscheinlich aufgrund ihrer hohen Proteinsyntheseraten. Beim Wolfram-Syndrom werden Betazellen der Bauchspeicheldrüse und neuronale Zellen als Folge von Mutationen im WFS1-Gen selektiv zerstört. Dieses Gen codiert ein Transmembranprotein, das im ER lokalisiert ist, und die ER-Dysfunktion ist eine wichtige pathogene Komponente des Wolfram-Syndroms. Beim Wolfram-Syndrom führen WFS1-Mutationen zu erhöhten ER-Stressniveaus, einer Dysfunktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse und der Einleitung von ER-Stress-assoziiertem Zelltod. Ein kleiner Teil der Patienten hat Mutationen im WFS2 (CISD2)-Gen. WFS2 codiert auch ein Transmembranprotein, das im ER lokalisiert ist. Bei Patienten mit WFS2-Mutationen wird über Diabetes mellitus und Schwerhörigkeit berichtet. Ihr klinischer Phänotyp unterscheidet sich von Patienten mit WFS1-Mutationen durch das Fehlen von Diabetes insipidus und durch das Vorhandensein von oberen Darmgeschwüren und einer defekten Thrombozytenaggregation, was darauf hindeutet, dass es unterschiedliche und sich überschneidende Funktionen von WFS1 und WFS2 gibt.

Begründung Das Wolfram-Syndrom ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch ER-Stress vermittelt wird und durch juvenilen Diabetes mellitus, Optikusatrophie und Störungen des motorischen, sensorischen und autonomen Nervensystems gekennzeichnet ist. Der fortschreitende Verlust der neuronalen Funktion ist auf den neuronalen Zelltod zurückzuführen. Die Prognose dieses Syndroms ist schlecht, da die meisten Patienten vorzeitig an schweren neurologischen Behinderungen wie bulbärer Dysfunktion und organischem Hirnsyndrom sterben, wobei das mittlere Todesalter 30 Jahre (Bereich 25–49 Jahre) beträgt, normalerweise aufgrund von Atemversagen als Folge der Hirnstammatrophie. Bildgebungs- und Obduktionsstudien haben diffuse neurodegenerative Veränderungen im Gehirn gezeigt. Die einzigen verfügbaren Behandlungen lindern die Symptome der einzelnen Komponenten der Krankheit, zielen jedoch nicht auf die zugrunde liegende Ursache ab und sind daher nicht in der Lage, das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern, daher sowohl ihr schwächender als auch ihr tödlicher Ausgang. Es gibt keine wirksamen Behandlungen für das Wolfram-Syndrom, weder in Bezug auf zugelassene Arzneimittel in dieser Indikation noch in Bezug auf häufig verwendete Behandlungen, die keiner Marktzulassung unterliegen. Der Einsatz einer sorgfältigen klinischen Überwachung und unterstützenden Pflege behandelt nicht den Zustand selbst und wirkt nur, um die schwächenden Folgen zu verringern. Obwohl Wirkstoffe für die einzelnen Komponenten des Wolfram-Syndroms zugelassen sind, ist keine dieser Therapien in der Lage, die anhaltende Verschlechterung des Zustands des Patienten zu verhindern, da sie die zugrunde liegende Ursache nicht angeht. Daher besteht ein dringender Bedarf, die Ursache der Krankheit zu verstehen, Biomarker zu identifizieren und Behandlungen zu entwickeln, die auf die zugrunde liegende Ursache abzielen, um ihr Fortschreiten zu stoppen. Um diesen ungedeckten medizinischen Bedarf zu decken, werden wir ein Register von Patienten mit Wolfram-Syndrom führen.

Studiendesign

Ziel 1. Pflege eines Registers von Patienten mit Wolfram-Syndrom. Ein internetbasiertes Register wird verwendet, um Patienten mit Wolfram-Syndrom basierend auf den folgenden diagnostischen Kriterien aufzunehmen.

Wichtige Kriterien

• Diabetes Mellitus
• Optikusatrophie

Nebenkriterien

• Diabetes insipidus
• Diabetes mellitus > 16 J
• Optikusatrophie >16 Jahre
• Schallempfindungsschwerhörigkeit
• Neurologische Symptome (Ataxie, Epilepsie, kognitive Beeinträchtigung)
• Anomalien der Nierenwege (strukturell oder funktionell)
• 1 Funktionsverlust-Mutation in WFS1/CISD2 UND/ODER Familienanamnese des Wolfram-Syndroms

Mindestanforderung

• 2 Hauptfach ODER
• 1 Haupt- plus 2 Nebenkriterien ODER
• 2 pathologische WFS1- oder CISD2-Mutationen werden identifiziert

Andere variable Hinweise

• Hypogonadismus (Männer)
• Fehlen von Typ-1-Diabetes-Autoantikörpern
• Bilaterale Katarakte
• Psychische Störung
• Magen-Darm

Klinische Informationen zum Alter der Diagnose und zum Fortschreiten der Krankheit werden zusammengetragen und analysiert, um ihren natürlichen Verlauf besser zu definieren, zusammen mit potenziellen metabolischen Phänotypen wie Glukoseintoleranz von heterozygoten Eltern und nicht betroffenen Geschwistern.

Falls noch nicht geschehen, wird dem Patienten Blut für die WFS1-Sequenzanalyse entnommen (Eltern und Geschwister auch zu Kontrollzwecken) und an ein CLIA-zertifiziertes Labor geschickt, um die Mutation zu bestimmen. Diese Informationen werden Patientenfamilien und überweisenden Ärzten zugute kommen, indem sie eine genetische Diagnose stellen und wo indiziert. Das Wolfram-Syndrom-Register wird internationale Kooperationen fördern, um Wolfram-Syndrom-Patienten und ihre klinischen und experimentellen Daten effizienter und systematischer zu sammeln. Wir werden weiterhin Patienten aufnehmen und ihre Daten analysieren.

Teilnehmer des Registers können sich möglicherweise auch für die Studie der Wolfram Syndrome Research Clinic an der Washington University und andere Studien (TRACK IRB# 201104010) anmelden. Wenn sie geeignet sind, wird sich ein Studienkoordinator der Forschungsklinik mit ihnen in Verbindung setzen, um ihnen die Studie zu erklären und zu sehen, ob sie interessiert sind. Ihre Kontaktinformationen werden nicht an den leitenden Prüfarzt der Forschungsklinik weitergegeben, es sei denn, Sie haben Ihre Zustimmung gegeben. Ihre Eltern und nicht betroffene Geschwister können ebenfalls zur Teilnahme eingeladen werden.

Teilnehmer des Registers können sich möglicherweise auch für die Wolfram Dantrolene Safety Trial (IRB #201607006) und andere bevorstehende klinische Studien anmelden. Wenn sie möglicherweise geeignet sind, wird der PI oder ein klinischer Koordinator für diese Studie sie kontaktieren, um die Studie zu erläutern und festzustellen, ob sie interessiert sind. Ihre Teilnahme an dieser Sicherheitsstudie und anderen zukünftigen klinischen Studien hat keine Auswirkung auf Ihre Registrierungsteilnahme.

Möglicher Beitrag: Wie wird dieses Projekt zur Literatur und/oder zum Fachgebiet beitragen? Wir glauben an die starke Kraft seltener Krankheiten, insbesondere des Wolfram-Syndroms, um die Pathogenese zu verstehen und neuartige therapeutische Modalitäten für häufigere Krankheiten, einschließlich Typ-1-Diabetes und Neurodegeneration, zu entwickeln. Unsere Studie zu Wolfram könnte zu einem Durchbruch bei der Behandlung von Volkskrankheiten wie Typ-1-Diabetes, Typ-2-Diabetes und Neurodegeneration führen, an denen eine Dysfunktion des endoplasmatischen Retikulums beteiligt ist.

Ziel 2. Entnahme von Blut- und Urinproben von Registranten, um die Konzentrationen von Biomarkern zu überwachen, krankheitsmodifizierende Gene zu identifizieren und die Mechanismen der Krankheit zu verstehen.

Wir werden bis zu dreimal jährlich Blutproben und bis zu dreimal jährlich Urinproben von Patienten mit Wolfram-Syndrom sammeln, die an der Registerstudie teilnehmen. Die Blutprobe dient der Sequenzierung der Gene, die das Wolfram-Syndrom verursachen, sofern dies noch nicht geschehen ist, der Überwachung der Biomarkerspiegel, einschließlich Kalzium, C-Peptid, zirkulierender Beta-Zell-DNA und mesenzephalem Astrozyten-abgeleitetem neurotrophem Faktor, Calpain-2-Aktivierung und Stress des endoplasmatischen Retikulums Markerniveaus und Sequenzierung der nächsten Generation zur Identifizierung krankheitsmodifizierender Gene. In ähnlicher Weise wird der Urin zur Überwachung der Konzentrationen von Biomarkern verwendet, darunter Kalzium, C-Peptid, von mesenzephalen Astrozyten stammender neurotropher Faktor, Calpain-2-Aktivierung und Konzentrationen von Stressmarkern des endoplasmatischen Retikulums.

Wir werden Blutproben von den Eltern sammeln, um die ursächlichen Gene des Wolfram-Syndroms zu sequenzieren, falls dies noch nicht geschehen ist, und die Konzentrationen von Biomarkern, einschließlich Kalzium, C-Peptid, zirkulierender Beta-Zell-DNA, mesenzephalem Astrozyten-abgeleitetem neurotrophem Faktor, Calpain-2-Aktivierung und Endoplasma, überwachen Retikulum-Stressmarker und Sequenzierung der nächsten Generation zur Identifizierung krankheitsmodifizierender Gene. In ähnlicher Weise wird der Urin zur Überwachung der Konzentrationen von Biomarkern verwendet, darunter Kalzium, C-Peptid, von mesenzephalen Astrozyten stammender neurotropher Faktor, Calpain-2-Aktivierung und Konzentrationen von Stressmarkern des endoplasmatischen Retikulums.

Wir werden Blutproben von nicht betroffenen Geschwistern sammeln. eines Patienten mit Wolfram-Syndrom zur Sequenzierung der für das Wolfram-Syndrom ursächlichen Gene, falls noch nicht geschehen, Überwachung der Biomarkerspiegel, einschließlich Kalzium, C-Peptid, zirkulierende Beta-Zell-DNA, mesenzephalischer Astrozyten-abgeleiteter neurotropher Faktor, Calpain-2-Aktivierung und endoplasmatisches Retikulum Stressmarkerniveaus und Sequenzierung der nächsten Generation zur Identifizierung krankheitsmodifizierender Gene. In ähnlicher Weise wird der Urin zur Überwachung der Konzentrationen von Biomarkern verwendet, darunter Kalzium, C-Peptid, von mesenzephalen Astrozyten stammender neurotropher Faktor, Calpain-2-Aktivierung und Konzentrationen von Stressmarkern des endoplasmatischen Retikulums.

Ziel 3. Verwaltung eines elektronischen Fragebogens zur Aktivitätsbewertung, einmalig für alle Registranten.

Wir werden allen Personen im Register elektronisch einen Fragebogen zukommen lassen (Selbstauskunft oder Elternvertreter). Der überarbeitete Fragebogen wird an alle Teilnehmer des Registers gesendet, um eine große Stichprobengröße sowie eine größere Repräsentation von Personen zu haben, die älter sind oder schwerere Symptome haben als diejenigen in der Klinik. Die Daten werden in REDCap gesammelt und in Excel und SPSS analysiert.

Dies zielt letztendlich darauf ab, die Teilhabe am Leben und die Lebensqualität von Menschen mit Wolfram-Syndrom zu erhöhen. Der Fragebogen dient der Bedarfsanalyse. Die identifizierten Bedürfnisse werden die Entwicklung einer Liste umfassender Ressourcen für Familien mit Wolfram-Syndrom und Richtlinien für OT-Kliniker, die mit Wolfram-Syndrom arbeiten, leiten, auf die online zugegriffen werden kann. Ein langfristiges Ziel ist es, über die Washington University OT-Dienste für lokale Personen mit Wolfram-Syndrom anzubieten.

Ziel 4. Generierung induzierter pluripotenter Stammzellen (optional):

Wir können Zellen aus ihren Hautbiopsien, Blut- oder Urinproben isolieren und kultivieren, sie einlagern und zu einem späteren Zeitpunkt in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSCs) umprogrammieren. Darüber hinaus können wir die reprogrammierten iPSCs genetisch manipulieren, um Mutationen einzuführen oder zu reparieren. Die umprogrammierten und/oder gentechnisch veränderten iPSCs können für zukünftige Studien in verschiedene Gewebetypen differenziert werden. Die eingelagerten Zellen aus ihren Proben sowie ihre Derivate können auch mit Forschern an der Washington University, an anderen Forschungszentren und -institutionen oder Forschungssponsoren aus der Industrie geteilt werden.