볼프람 증후군 및 WFS1 관련 장애 국제 등록 및 임상 연구

배경

일반적인 증상 및 자연사 볼프람 증후군은 소아 발병 당뇨병, 시신경 위축 및 신경변성을 특징으로 하는 상염색체 열성 장애입니다. 볼프람 증후군의 흔한 증상으로는 진성 당뇨병, 시신경 위축, 중추성 요붕증, 감각신경성 난청, 신경인성 방광 및 진행성 신경학적 장애가 있습니다. 진성 당뇨병은 일반적으로 첫 징후이며 보통 6세경에 진단됩니다. 색각 및 주변 시력의 상실로 표시되는 시신경 위축은 11세경에 이어집니다. 중추성 요붕증은 Wolfram의 약 70%에 영향을 미치는 또 다른 일반적인 증상입니다. 약 65%의 환자에서 감각신경성 난청이 발생하며, 이는 출생 시부터 시작되는 난청에서부터 시간이 지남에 따라 악화되는 청소년기부터 시작되는 경미한 난청까지 다양합니다. 요로 문제는 이 인구의 60~90%에 영향을 미치는 Wolfram 증후군 환자의 또 다른 주요 임상 과제입니다. 이러한 문제에는 신장과 방광 사이의 덕트 폐색, 고용량 무조 방광, 배뇨 장애, 방광 괄약근 운동장애 및 소변 흐름 조절의 어려움이 포함됩니다. 볼프람 증후군 환자의 약 60%가 신경학적 증상을 나타내며, 가장 일반적으로 성인 초기에 시작되는 균형 및 조정 문제(운동 실조)로 나타납니다. 뇌간 위축은 또한 종종 중추성 무호흡증에 이차적인 사망을 초래하는 두드러진 특징입니다.

분류 국제 질병 분류(ICD-11) 초안에 따르면 볼프람 증후군은 희귀 특정 진성 당뇨병(하위 범주 5A16.1, 볼프람 증후군). 진단 후 사용되는 분류 또는 병기 결정 체계는 없습니다.

병인 Wolfram 증후군이 소포체(ER) 질병의 원형이라는 것이 이제 확립되었습니다. ER은 단백질 합성, 칼슘 저장, 산화 환원 조절, 스테로이드 합성, 세포 신호 및 세포 사멸에 관여하는 우리 세포 내의 막 네트워크입니다. ER의 많은 중요하고 복잡한 기능을 감안할 때, ER의 실패가 다양한 질병을 유발할 수 있다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 이전 연구에서는 췌장 베타 세포와 뉴런이 단백질 합성 속도가 높기 때문에 ER 기능 장애에 특히 민감한 것으로 나타났습니다. Wolfram 증후군에서는 WFS1 유전자의 돌연변이로 인해 췌장 베타 세포와 신경 세포가 선택적으로 파괴됩니다. 이 유전자는 ER에 국한된 막관통 단백질을 암호화하고 ER 기능 장애는 Wolfram 증후군의 주요 병원성 구성 요소입니다. Wolfram 증후군에서 WFS1 돌연변이는 ER 스트레스 수준 상승, 췌장 베타 세포 기능 장애 및 ER 스트레스 관련 세포 사멸의 시작을 초래합니다. 환자의 일부는 WFS2(CISD2) 유전자에 돌연변이가 있습니다. WFS2는 또한 ER에 국한된 막관통 단백질을 암호화합니다. WFS2 돌연변이 환자에서 진성 당뇨병 및 청각 장애가 보고되었습니다. 이들의 임상적 표현형은 요붕증이 없고 상부 창자 궤양과 결함이 있는 혈소판 응집이 있는 WFS1 돌연변이를 가진 환자와 다르며, 이는 WFS1과 WFS2의 기능이 다르고 중복된다는 것을 시사합니다.

근거 Wolfram 증후군은 ER 스트레스에 의해 매개되는 신경퇴행성 장애이며, 소아 발병 당뇨병, 시신경 위축, 운동신경, 감각신경 및 자율신경계 장애를 특징으로 합니다. 신경 기능의 점진적인 손실은 신경 세포 사멸로 인한 것입니다. 이 증후군의 예후는 좋지 않습니다. 대부분의 환자가 구근 기능 장애 및 기질적 뇌 증후군과 같은 중증 신경학적 장애로 조기 사망하고, 사망 시 평균 연령은 30세(범위, 25-49세)이며, 일반적으로 그 결과로 인한 호흡 부전으로 인해 사망합니다. 뇌간 위축. 이미징 및 사후 연구는 뇌의 광범위한 신경 퇴행성 변화를 보여주었습니다. 유일하게 이용 가능한 치료법은 질병의 개별 구성 요소의 증상을 개선하지만 근본적인 원인을 표적으로 하지 않으므로 상태의 진행을 예방할 수 없으므로 쇠약하고 치명적인 결과를 초래합니다. 이 적응증에서 승인된 의약품 측면에서나 시판 승인 대상이 아닌 일반적으로 사용되는 치료법 측면에서 볼프람 증후군에 대한 효과적인 치료법은 없습니다. 신중한 임상 모니터링 및 지지 요법의 사용은 상태 자체를 치료하지 않으며 쇠약하게 만드는 결과를 줄이는 데만 작용합니다. 또한 볼프람 증후군의 개별 구성 요소에 대한 제제가 승인되었지만 근본적인 원인을 해결하지 못하기 때문에 이러한 치료법 중 어느 것도 환자 상태의 지속적인 악화를 예방할 수 없습니다. 따라서 질병의 원인을 이해하고 바이오마커를 규명하며 진행을 멈추기 위해 근본적인 원인을 표적으로 하는 치료법을 개발하는 것이 시급합니다. 이러한 미충족 의학적 요구를 충족시키기 위해 Wolfram 증후군 환자의 등록을 유지할 것입니다.

연구 설계

목표 1. Wolfram 증후군 환자의 등록을 유지합니다. 인터넷 기반 레지스트리를 사용하여 다음 진단 기준에 따라 Wolfram 증후군 환자를 등록합니다.

주요 기준

• 진성 당뇨병
• 시신경 위축

사소한 기준

• 요붕증
• 당뇨병 >16세
• 시신경 위축 >16세
• 감각신경성 난청
• 신경학적 징후(운동실조, 간질, 인지 장애)
• 신장관 이상(구조적 또는 기능적)
• 1 WFS1/CISD2 및/또는 Wolfram 증후군의 가족력에서 기능 상실 돌연변이

최소 요구 사항

• 2 전공 또는
• 전공 1개 + 부수 기준 2개 또는
• 2개의 병리학적 WFS1 또는 CISD2 돌연변이가 확인됨

기타 변수 암시 증거

• 성선기능저하증(남성)
• 제1형 당뇨병 자가항체 부재
• 양측 백내장
• 정신 장애
• 위장관

진단 연령 및 질병의 진행에 관한 임상 정보를 수집하고 분석하여 이형 접합 부모 및 영향을 받지 않은 형제 자매의 포도당 불내성과 같은 잠재적인 대사 표현형과 함께 자연 경과를 더 잘 정의합니다.

아직 완료되지 않은 경우 WFS1 서열 분석을 위한 혈액을 환자(제어 목적으로 부모 및 형제자매도 포함)에서 채취하여 돌연변이를 정의하기 위해 CLIA 인증 실험실로 보냅니다. 이 정보는 유전적 진단을 제공하고 표시된 경우 환자 가족과 의뢰 의사에게 도움이 됩니다. Wolfram Syndrome Registry는 Wolfram 증후군 환자와 그들의 임상 및 실험 데이터를 보다 효율적이고 체계적으로 수집하기 위한 국제 협력을 촉진할 것입니다. 우리는 계속해서 환자를 등록하고 그들의 데이터를 분석할 것입니다.

등록 참가자는 워싱턴 대학의 Wolfram Syndrome Research Clinic 연구 및 기타 연구(TRACK IRB# 201104010)에 등록할 수도 있습니다. 자격이 있는 경우 연구 클리닉의 연구 코디네이터가 연구에 대해 설명하고 관심이 있는지 알아보기 위해 그들에게 연락할 것입니다. 이들의 연락처 정보는 귀하가 허가하지 않는 한 연구 클리닉 주임 조사관에게 공개되지 않습니다. 그들의 부모와 영향을 받지 않은 형제자매도 참여하도록 초대될 수 있습니다.

등록 참가자는 또한 Wolfram Dantrolene 안전성 시험(IRB #201607006) 및 기타 향후 임상 시험에 등록할 자격이 있을 수 있습니다. 그들이 자격이 있을 가능성이 있는 경우, 해당 연구의 PI 또는 임상 코디네이터가 그들에게 연락하여 그들이 관심이 있는지 알아보기 위해 연구에 대해 설명할 것입니다. 이 안전 시험 및 기타 향후 임상 시험에 대한 그들의 참여는 귀하의 레지스트리 참여에 영향을 미치지 않습니다.

잠재적 기여: 이 프로젝트가 문헌 및/또는 현장에 어떻게 기여합니까? 우리는 희귀 질환, 특히 볼프람 증후군이 병인을 이해하고 제1형 당뇨병 및 신경퇴행을 포함하여 더 널리 퍼진 질병에 대한 새로운 치료 양식을 개발하는 강력한 힘을 믿습니다. Wolfram에 대한 우리의 연구는 소포체 기능 장애가 수반되는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병 및 신경퇴행과 같은 일반적인 질병의 치료를 위한 돌파구로 이어질 수 있습니다.

목표 2. 등록자로부터 혈액 및 소변 샘플을 수집하여 바이오마커 수준을 모니터링하고 질병 수정 유전자를 식별하며 질병의 메커니즘을 이해합니다.

우리는 레지스트리 연구에 참여하는 Wolfram 증후군 환자로부터 1년에 최대 3회 혈액 샘플과 1년에 최대 3회 소변 샘플을 수집할 것입니다. 혈액 샘플은 볼프람 증후군 원인 유전자의 시퀀싱(아직 수행되지 않은 경우), 칼슘, C-펩티드, 순환 베타 세포 DNA, 중뇌 성상세포 유래 신경영양 인자, 칼페인-2 활성화 및 소포체 스트레스를 포함한 바이오마커의 수준을 모니터링하기 위한 것입니다. 질병 수정 유전자를 식별하기 위한 마커 수준 및 차세대 시퀀싱. 유사하게, 소변은 칼슘, C-펩티드, 중뇌 성상세포 유래 신경영양 인자, 칼페인-2 활성화 및 소포체 스트레스 마커 수준을 포함하는 바이오마커 수준을 모니터링하는 데 사용될 것입니다.

우리는 Wolfram 증후군 원인 유전자의 시퀀싱을 위해 부모로부터 혈액 샘플을 수집할 것입니다. 칼슘, C-펩티드, 순환 베타 세포 DNA, 중뇌 성상세포 유래 신경영양 인자, calpain-2 활성화 및 소포체를 포함한 바이오마커의 수준을 모니터링합니다. 세망 스트레스 마커 수준 및 질병 수정 유전자를 식별하기 위한 차세대 시퀀싱. 유사하게, 소변은 칼슘, C-펩티드, 중뇌 성상세포 유래 신경영양 인자, 칼페인-2 활성화 및 소포체 스트레스 마커 수준을 포함하는 바이오마커 수준을 모니터링하는 데 사용될 것입니다.

영향을 받지 않은 형제자매로부터 혈액 샘플을 수집할 것입니다. 아직 수행되지 않은 경우 Wolfram 증후군 원인 유전자의 시퀀싱을 위한 Wolfram 증후군 환자의 칼슘, C-펩티드, 순환 베타 세포 DNA, 중뇌 성상세포 유래 신경 영양 인자, calpain-2 활성화 및 소포체를 포함한 바이오마커 수준 모니터링 스트레스 마커 수준 및 질병 수정 유전자를 식별하기 위한 차세대 시퀀싱. 유사하게, 소변은 칼슘, C-펩티드, 중뇌 성상세포 유래 신경영양 인자, 칼페인-2 활성화 및 소포체 스트레스 마커 수준을 포함하는 바이오마커 수준을 모니터링하는 데 사용될 것입니다.

목표 3. 모든 등록자에게 일회성 전자 활동 평가 질문지를 관리합니다.

저희는 등록부에 있는 모든 개인(자가 보고 또는 학부모 대리인)에게 전자적으로 설문지를 관리할 것입니다. 수정된 설문지는 모든 레지스트리 참여자에게 발송되어 표본 크기가 클 뿐만 아니라 클리닉에 있는 사람보다 나이가 많거나 증상이 더 심한 개인이 더 많이 대표되도록 할 것입니다. 데이터는 REDCap에서 수집되고 Excel 및 SPSS에서 분석됩니다.

이것은 궁극적으로 Wolfram 증후군 환자의 생활 활동 참여와 삶의 질을 높이는 것을 목표로 합니다. 설문지는 필요 평가의 역할을 합니다. 확인된 요구 사항은 온라인으로 액세스할 수 있는 Wolfram 증후군 가족을 위한 포괄적인 리소스 목록과 Wolfram 증후군을 다루는 OT 임상의를 위한 지침 개발을 안내할 것입니다. 장기 목표는 Wolfram 증후군이 있는 지역 개인을 위해 Washington University를 통해 OT 서비스를 제공하는 것입니다.

목표 4. 유도 만능 줄기 세포의 생성(선택 사항):

우리는 피부 생검, 혈액 또는 소변 샘플에서 세포를 분리 및 배양하고 보관하고 나중에 iPSC(유도 만능 줄기 세포)로 재프로그래밍할 수 있습니다. 또한, 우리는 재프로그래밍된 iPSC를 유전적으로 조작하여 돌연변이를 도입하거나 복구할 수 있습니다. 재프로그래밍 및/또는 유전자 조작된 iPSC는 향후 연구를 위해 다양한 조직 유형으로 분화될 수 있습니다. 샘플의 은행 세포 및 파생물은 워싱턴 대학, 다른 연구 센터 및 기관의 연구원 또는 연구 산업 후원자와도 공유될 수 있습니다.