Wolfram syndrom og WFS1-relaterte lidelser internasjonalt register og klinisk studie

Bakgrunn

Vanlige manifestasjoner og naturhistorie Wolframs syndrom er en autosomal recessiv lidelse karakterisert ved ungdomsdiabetes, synsnerveatrofi og nevrodegenerasjon. De vanlige manifestasjonene av Wolfram syndrom inkluderer: diabetes mellitus, synsnerveatrofi, sentral diabetes insipidus, sensorineural døvhet, nevrogen blære og progressive nevrologiske vansker. Diabetes mellitus er vanligvis den første manifestasjonen, vanligvis diagnostisert rundt 6 år. Optisk nerveatrofi, preget av tap av fargesyn og perifert syn, følger rundt 11 år. Sentral diabetes insipidus er en annen vanlig manifestasjon, som påvirker omtrent 70 prosent av Wolfram. Rundt 65 prosent av pasientene utvikler sensorineural døvhet som kan variere i alvorlighetsgrad fra døvhet som begynner ved fødselen til mildt hørselstap som begynner i ungdomsårene som forverres over tid. Urinveisproblemer er en annen stor klinisk utfordring for Wolfram syndrompasienter som påvirker 60 til 90 prosent av denne befolkningen. Disse problemene inkluderer obstruksjon av kanalene mellom nyrene og blæren, høykapasitets atonal blære, forstyrret vannlating, blæresfinkterdyssynergi og problemer med å kontrollere urinstrømmen. Omtrent 60 prosent av pasientene med Wolfram syndrom utvikler nevrologiske manifestasjoner, som oftest viser seg som problemer med balanse og koordinasjon (ataksi) som begynner i tidlig voksen alder. Hjernestammeatrofi er også et fremtredende trekk som ofte resulterer i død sekundært til sentral apné.

Klassifisering I henhold til utkastet til International Classification of Diseases (ICD-11), er Wolfram syndrom kategorisert som sjelden spesifisert diabetes mellitus (underkategori 5A16.1, Wolfram syndrom). Det er ingen klassifiseringer eller iscenesettelsessystemer brukt etter diagnose.

Etiologi Det er nå fastslått at Wolfram syndrom er en prototype av endoplasmatisk retikulum (ER) sykdom. ER er et membrannettverk i cellene våre som er involvert i proteinsyntese, kalsiumlagring, redoksregulering, steroidsyntese, cellesignalering og celledød. Gitt de mange vitale og komplekse funksjonene til akuttmottaket, er det lite rart at feilen kan utløse en rekke sykdommer. Tidligere studier har vist at betaceller og nevroner i bukspyttkjertelen er spesielt følsomme for ER-dysfunksjon, sannsynligvis på grunn av deres høye proteinsyntese. Ved Wolfram syndrom blir betaceller i bukspyttkjertelen og nevronceller selektivt ødelagt som en konsekvens av mutasjoner i WFS1-genet. Dette genet koder for et transmembranprotein lokalisert til ER og ER-dysfunksjon er en viktig patogen komponent av Wolfram syndrom. I Wolfram syndrom fører WFS1-mutasjoner til forhøyede ER-stressnivåer, bukspyttkjertelbeta-celledysfunksjon og initiering av ER-stressassosiert celledød. En liten del av pasientene har mutasjoner i WFS2 (CISD2) genet. WFS2 koder også for et transmembranprotein lokalisert til ER. Hos pasienter med WFS2-mutasjoner er diabetes mellitus og hørselshemming rapportert. Deres kliniske fenotype skiller seg fra pasienter som bærer WFS1-mutasjoner for fravær av diabetes insipidus og for tilstedeværelsen av øvre tarmsår og defekt blodplateaggregering, noe som tyder på at det er forskjellige og overlappende funksjoner til WFS1 og WFS2.

Begrunnelse Wolframs syndrom er en nevrodegenerativ lidelse mediert av ER-stress, og preget av diabetes mellitus, optisk nerveatrofi og forstyrrelse av motorisk, sensorisk og autonomt nervesystem. Det progressive tapet av nevronal funksjon skyldes nevroncelledød. Prognosen for dette syndromet er dårlig ettersom de fleste pasienter dør for tidlig med alvorlige nevrologiske funksjonshemminger som bulbar dysfunksjon og organisk hjernesyndrom, med median alder ved døden 30 år (intervall, 25-49 år), vanligvis av respirasjonssvikt som et resultat av hjernestammeatrofi. Imaging og post mortem studier har vist diffuse nevrodegenerative endringer i hjernen. De eneste tilgjengelige behandlingene forbedrer symptomene på de enkelte komponentene i sykdommen, men retter seg ikke mot den underliggende årsaken og er derfor ikke i stand til å forhindre progresjon av tilstanden, derav både dens svekkende og dødelige utfall. Det finnes ingen effektive behandlinger for Wolfram syndrom, verken når det gjelder godkjente legemidler i denne indikasjonen eller når det gjelder vanlig brukte behandlinger som ikke er underlagt markedsføringstillatelse. Bruk av nøye klinisk overvåking og støttende behandling behandler ikke selve tilstanden og virker bare for å redusere de ødeleggende konsekvensene. Videre, selv om midler er godkjent for de individuelle komponentene av Wolfram syndrom, er ingen av disse terapiene i stand til å forhindre fortsatt forverring av pasientens tilstander, da de ikke adresserer den underliggende årsaken. Derfor er det et presserende behov for å forstå årsaken til sykdommen, identifisere biomarkører og utvikle behandlinger rettet mot den underliggende årsaken for å stoppe progresjonen. For å oppfylle disse udekkede medisinske behovene vil vi opprettholde et register over pasienter med Wolfram syndrom.

Studere design

Mål 1. Opprettholde et register over pasienter med Wolfram syndrom. Et Internett-basert register vil bli brukt for å registrere pasienter med Wolfram syndrom basert på følgende diagnostiske kriterier.

Hovedkriterier

• Sukkersyke
• Optisk atrofi

Mindre kriterier

• Diabetes insipidus
• Diabetes mellitus >16 år
• Optisk atrofi >16 år
• Sensorineural døvhet
• Nevrologiske tegn (ataksi, epilepsi, kognitiv svikt)
• Avvik i nyrekanalen (strukturelle eller funksjonelle)
• 1 tap av funksjonsmutasjon i WFS1/CISD2 OG/ELLER familiehistorie med Wolfram syndrom

Minimum nødvendig

• 2 store ELLER
• 1 dur pluss 2 mindre kriterier ELLER
• 2 patologiske WFS1- eller CISD2-mutasjoner er identifisert

Andre variable suggestive bevis

• Hypogonadisme (menn)
• Fravær av type 1 diabetes auto-antistoffer
• Bilateral grå stær
• Psykiatrisk lidelse
• Gastrointestinale

Klinisk informasjon om diagnosealder og progresjon av sykdommen vil bli samlet og analysert for å bedre definere dens naturlige historie, sammen med potensielle metabolske fenotyper som glukoseintoleranse hos heterozygote foreldre og upåvirkede søsken.

Hvis det ikke allerede er fullført, vil blod for WFS1-sekvensanalyse bli innhentet på pasienten (foreldre og søsken også for kontrollformål) og sendt til et CLIA-sertifisert laboratorium for å definere mutasjonen. Denne informasjonen vil være til nytte for pasientfamilier og henvisende leger ved å gi en genetisk diagnose og der det er indisert. Wolfram Syndrome Registry vil fremme internasjonale samarbeid for å mer effektivt og systematisk samle Wolfram syndrompasienter og deres kliniske og eksperimentelle data. Vi vil fortsette å registrere pasienter og analysere dataene deres.

Registerdeltakere kan også være kvalifisert til å melde seg på Wolfram Syndrome Research Clinic-studien ved Washington University og andre studier (TRACK IRB# 201104010). Hvis de er kvalifisert, vil en studiekoordinator for forskningsklinikken kontakte dem for å forklare studien og se om de er interessert. Kontaktinformasjonen deres vil ikke bli gitt ut til forskningsklinikkens hovedetterforsker med mindre du har gitt tillatelse. Deres foreldre og upåvirkede søsken kan også bli invitert til å delta.

Registerdeltakere kan også være kvalifisert til å melde seg på Wolfram Dantrolene Safety Trial (IRB #201607006) og andre kommende kliniske studier. Hvis de muligens er kvalifisert, vil PI eller en klinisk koordinator for den studien kontakte dem for å forklare studien for å se om de er interessert. Deres deltakelse i denne sikkerhetsutprøvingen og andre fremtidige kliniske studier vil ikke ha noen innvirkning på registerdeltakelsen din.

Potensielt bidrag: Hvordan vil dette prosjektet bidra til litteraturen og/eller feltet? Vi tror på den sterke kraften til sjeldne sykdommer, spesielt Wolfram syndrom, for å forstå patogenesen og utvikle nye terapeutiske modaliteter for mer utbredte sykdommer, inkludert type 1 diabetes og nevrodegenerasjon. Vår studie på Wolfram kan føre til et gjennombrudd for behandlinger av vanlige sykdommer, som type 1 diabetes, type 2 diabetes og nevrodegenerasjon, der endoplasmatisk retikulum dysfunksjon er involvert.

Mål 2. Samle blod- og urinprøver fra registranter for å overvåke nivåer av biomarkører, identifisere sykdomsmodifiserende gener og forstå mekanismene til sykdommen.

Vi vil samle inn blodprøver opptil tre ganger i året og urinprøver opptil tre ganger i året fra pasienter med Wolfram syndrom som deltar i registerstudien. Blodprøven er for sekvensering av Wolfram-syndromets årsaksgener hvis det ikke allerede er gjort, overvåking av nivåer av biomarkører, inkludert kalsium, C-peptid, sirkulerende betacelle-DNA og mesencefalisk astrocytt-avledet nevrotrofisk faktor, calpain-2-aktivering og endoplasmatisk retikulumstress markørnivåer, og neste generasjons sekvensering for å identifisere sykdomsmodifiserende gener. På samme måte vil urinen bli brukt til å overvåke nivåer av biomarkører, inkludert kalsium, C-peptid, mesencefalisk astrocytt-avledet nevrotrofisk faktor, calpain-2-aktivering og nivåer av endoplasmatisk retikulumstressmarkør.

Vi vil samle blodprøver fra foreldre for sekvensering av Wolfram-syndromets årsaksgener hvis det ikke allerede er gjort, overvåking av nivåer av biomarkører, inkludert kalsium, C-peptid, sirkulerende betacelle-DNA, mesencefalisk astrocytt-avledet nevrotrofisk faktor, calpain-2-aktivering og endoplasmatisk nivåer av retikulumstressmarkør, og neste generasjons sekvensering for å identifisere sykdomsmodifiserende gener. På samme måte vil urinen bli brukt til å overvåke nivåer av biomarkører, inkludert kalsium, C-peptid, mesencefalisk astrocytt-avledet nevrotrofisk faktor, calpain-2-aktivering og nivåer av endoplasmatisk retikulumstressmarkør.

Vi vil ta blodprøver fra upåvirkede søsken. av en pasient med Wolfram-syndrom for sekvensering av Wolfram-syndromets årsaksgener hvis det ikke allerede er gjort, overvåking av nivåer av biomarkører, inkludert kalsium, C-peptid, sirkulerende betacelle-DNA, mesencefalisk astrocytt-avledet nevrotrofisk faktor, calpain-2-aktivering og endoplasmatisk retikulum stressmarkørnivåer, og neste generasjons sekvensering for å identifisere sykdomsmodifiserende gener. På samme måte vil urinen bli brukt til å overvåke nivåer av biomarkører, inkludert kalsium, C-peptid, mesencefalisk astrocytt-avledet nevrotrofisk faktor, calpain-2-aktivering og nivåer av endoplasmatisk retikulumstressmarkør.

Mål 3. Administrer et elektronisk spørreskjema for aktivitetsvurdering en gang til alle påmeldte.

Vi vil elektronisk administrere et spørreskjema til alle personer i registeret (selvrapportering eller overordnet fullmektig). Det reviderte spørreskjemaet vil bli sendt til alle registerdeltakere for å ha en stor utvalgsstørrelse samt mer representasjon fra personer som er eldre eller har mer alvorlige symptomer sammenlignet med de ved klinikken. Dataene vil bli samlet inn i REDCap og analysert i Excel og SPSS.

Dette har til syvende og sist som mål å øke deltakelsen i livsaktiviteter og livskvalitet for de med Wolfram syndrom. Spørreskjemaet vil fungere som en behovsvurdering. De identifiserte behovene vil lede utviklingen av en liste over omfattende ressurser for familier med Wolfram syndrom og retningslinjer for OT-klinikere som arbeider med Wolfram syndrom, som kan nås på nettet. Et langsiktig mål er å tilby OT-tjenester gjennom Washington University for lokale personer med Wolfram syndrom.

Mål 4. Generering av induserte pluripotente stamceller (valgfritt):

Vi kan isolere og dyrke celler fra deres hudbiopsier, blod- eller urinprøver, samle dem og omprogrammere dem til induserte pluripotente stamceller (iPSCs) på et senere tidspunkt. I tillegg kan vi genetisk konstruere de omprogrammerte iPSC-ene for å introdusere eller reparere mutasjoner. De omprogrammerte og/eller genmanipulerte iPSC-ene kan differensieres til forskjellige vevstyper for fremtidige studier. De bankede cellene fra prøvene deres, så vel som deres derivater, kan også deles med forskere ved Washington University, ved andre forskningssentre og institusjoner, eller industrisponsorer av forskning.