Wolfram-syndrooma ja WFS1:een liittyvät häiriöt International Registry and Clinical Study

Tausta

Yleiset ilmenemismuodot ja luonnonhistoria Wolfram-oireyhtymä on autosomaalinen resessiivinen sairaus, jolle on tunnusomaista nuorten diabetes, näköhermon surkastuminen ja hermoston rappeutuminen. Wolfram-oireyhtymän yleisiä ilmenemismuotoja ovat: diabetes mellitus, näköhermon surkastuminen, keskushermoston diabetes insipidus, sensorineuraalinen kuurous, neurogeeninen virtsarakko ja etenevät neurologiset vaikeudet. Diabetes mellitus on tyypillisesti ensimmäinen ilmentymä, joka diagnosoidaan yleensä noin 6-vuotiaana. Näköhermon surkastuminen, jolle on tunnusomaista värinäön ja ääreisnäön menetys, seuraa noin 11-vuotiaana. Keskitason diabetes insipidus on toinen yleinen ilmentymä, joka vaikuttaa noin 70 prosenttiin Wolframista. Noin 65 prosentille potilaista kehittyy sensorineuraalinen kuurous, joka voi vaihdella vakavuudeltaan syntymästä alkavasta kuuroudesta nuoruusiässä alkavaan lievään kuulonalenemaan, joka pahenee ajan myötä. Virtsatieongelmat ovat toinen suuri kliininen haaste Wolfram-oireyhtymää sairastaville potilaille, jotka vaikuttavat 60–90 prosenttiin tästä väestöstä. Näihin ongelmiin kuuluvat munuaisten ja virtsarakon välisten kanavien tukkeutuminen, suurikapasiteettinen atonaalinen rakko, virtsanhäiriöt, virtsarakon sulkijalihaksen dyssynergia ja virtsan virtauksen hallintavaikeudet. Noin 60 prosentille Wolfram-oireyhtymää sairastavista potilaista kehittyy neurologisia oireita, jotka yleisimmin ilmaantuvat tasapaino- ja koordinaatioongelmina (ataksia) varhaisesta aikuisiästä alkaen. Aivorungon atrofia on myös näkyvä piirre, joka usein johtaa kuolemaan keskusapnean seurauksena.

Luokitus Kansainvälisen sairauksien luokituksen (ICD-11) mukaan Wolfram-oireyhtymä luokitellaan harvinaiseksi spesifioiduksi diabetes mellitukseksi (alaluokka 5A16.1, Wolfram-oireyhtymä). Diagnoosin jälkeen ei käytetä luokituksia tai vaiheistusjärjestelmiä.

Etiologia Nyt on todettu, että Wolfram-oireyhtymä on endoplasmisen retikulumin (ER) taudin prototyyppi. ER on soluissamme oleva kalvoverkko, joka osallistuu proteiinisynteesiin, kalsiumin varastointiin, redox-säätelyyn, steroidisynteesiin, solujen signalointiin ja solukuolemaan. Kun otetaan huomioon ER:n monet tärkeät ja monimutkaiset toiminnot, ei ole ihme, että sen epäonnistuminen voi laukaista useita sairauksia. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että haiman beetasolut ja neuronit ovat erityisen herkkiä ER-häiriöille, mikä johtuu todennäköisesti niiden korkeasta proteiinisynteesin nopeudesta. Wolfram-oireyhtymässä haiman beetasolut ja hermosolut tuhoutuvat valikoivasti WFS1-geenin mutaatioiden seurauksena. Tämä geeni koodaa transmembraanista proteiinia, joka on paikantunut ER:hen, ja ER:n toimintahäiriö on Wolfram-oireyhtymän tärkein patogeeninen komponentti. Wolfram-oireyhtymässä WFS1-mutaatiot johtavat kohonneisiin ER-stressitasoihin, haiman beetasolujen toimintahäiriöön ja ER-stressiin liittyvän solukuoleman alkamiseen. Pienellä osalla potilaista on mutaatioita WFS2 (CISD2) -geenissä. WFS2 koodaa myös transmembraanista proteiinia, joka on paikantunut ER:hen. Potilailla, joilla on WFS2-mutaatioita, on raportoitu diabetes mellitusta ja kuulon heikkenemistä. Heidän kliininen fenotyyppinsä eroaa potilaista, joilla on WFS1-mutaatioita diabetes insipiduksen puuttumisen ja ylemmän suoliston haavaumien ja viallisen verihiutaleiden aggregaation vuoksi, mikä viittaa siihen, että WFS1:llä ja WFS2:lla on erilaisia ​​​​ja päällekkäisiä toimintoja.

Lähtökohdat Wolfram-oireyhtymä on ER-stressin välittämä hermostoa rappeuttava sairaus, jolle on ominaista nuorten diabetes mellitus, näköhermon surkastuminen sekä motorisen, sensorisen ja autonomisen hermoston häiriöt. Hermosolujen toiminnan asteittainen menetys johtuu hermosolujen kuolemasta. Tämän oireyhtymän ennuste on huono, koska useimmat potilaat kuolevat ennenaikaisesti vakaviin neurologisiin vammoihin, kuten bulbarin toimintahäiriöön ja orgaaniseen aivooireyhtymään. Kuoleman mediaani-ikä on 30 vuotta (vaihteluväli 25-49 vuotta), yleensä hengitysvajauksen seurauksena. aivorungon atrofiasta. Kuvantaminen ja post mortem -tutkimukset ovat osoittaneet diffuuseja neurodegeneratiivisia muutoksia aivoissa. Ainoat saatavilla olevat hoidot lievittävät taudin yksittäisten osien oireita, mutta ne eivät kohdistu taustalla olevaan syyyn, eivätkä ne siksi pysty estämään tilan etenemistä, mikä on sekä sen heikentävää että kuolemaan johtavaa lopputulosta. Wolfram-oireyhtymään ei ole tehokkaita hoitoja, ei tässä käyttöaiheessa hyväksyttyjen lääkkeiden eikä yleisesti käytettyjen, myyntiluvan alaisten hoitojen osalta. Huolellisen kliinisen seurannan ja tukihoidon käyttö ei paranna sairautta itsessään, vaan ainoastaan ​​vähentää heikentäviä seurauksia. Lisäksi, vaikka aineet on hyväksytty Wolfram-oireyhtymän yksittäisiin komponentteihin, mikään näistä hoidoista ei pysty estämään potilaan tilan jatkuvaa huononemista, koska ne eivät korjaa taustalla olevaa syytä. Siksi on kiireellisesti ymmärrettävä taudin syy, tunnistettava biomarkkerit ja kehitettävä perimmäisyyteen kohdistuvia hoitoja sen etenemisen pysäyttämiseksi. Näiden täyttämättömien lääketieteellisten tarpeiden täyttämiseksi ylläpidämme rekisteriä potilaista, joilla on Wolfram-oireyhtymä.

Opintojen suunnittelu

Tavoite 1. Ylläpidä rekisteriä potilaista, joilla on Wolfram-oireyhtymä. Wolfram-oireyhtymää sairastavien potilaiden rekisteröimiseksi käytetään Internet-pohjaista rekisteriä seuraavien diagnostisten kriteerien perusteella.

Tärkeimmät kriteerit

• Diabetes mellitus
• Optinen atrofia

Pienet kriteerit

• Diabetes insipidus
• Diabetes mellitus >16v
• Näön surkastuminen > 16 v
• Sensorineuraalinen kuurous
• Neurologiset oireet (ataksia, epilepsia, kognitiiviset häiriöt)
• Munuaisteiden poikkeavuudet (rakenteelliset tai toiminnalliset)
• 1 toimintamutaatio WFS1/CISD2:ssa JA/TAI suvussa Wolfram-oireyhtymä

Vähimmäisvaatimus

• 2 suurta TAI
• 1 pääaine plus 2 sivukriteeriä TAI
• 2 patologista WFS1- tai CISD2-mutaatiota tunnistetaan

Muut vaihtelevat viittaavat todisteet

• Hypogonadismi (miehet)
• Tyypin 1 diabeteksen autovasta-aineiden puuttuminen
• Kahdenvälinen kaihi
• Psykiatrinen häiriö
• Ruoansulatuskanava

Diagnoosin ikää ja taudin etenemistä koskevat kliiniset tiedot kootaan ja analysoidaan, jotta voidaan paremmin määritellä sen luonnollinen historia sekä mahdolliset metaboliset fenotyypit, kuten heterotsygoottisten vanhempien ja sairaiden sisarusten glukoosi-intoleranssi.

Jos sitä ei ole vielä suoritettu, potilaasta otetaan veri WFS1-sekvenssianalyysiä varten (vanhemmista ja sisaruksista myös kontrollia varten) ja lähetetään CLIA-sertifioituun laboratorioon mutaation määrittämistä varten. Nämä tiedot hyödyttävät potilaiden perheitä ja lähetteen lähettäviä lääkäreitä antamalla geneettisen diagnoosin ja tarvittaessa. Wolfram-syndroomarekisteri edistää kansainvälistä yhteistyötä Wolfram-oireyhtymän potilaiden ja heidän kliinisen ja kokeellisen tiedon keräämiseksi tehokkaammin ja systemaattisemmin. Jatkamme potilaiden rekisteröintiä ja heidän tietojensa analysointia.

Rekisterin osallistujat voivat myös olla oikeutettuja ilmoittautumaan Washingtonin yliopiston Wolfram Syndrome Research Clinic -tutkimukseen ja muihin tutkimuksiin (TRACK IRB# 201104010). Jos he ovat kelvollisia, tutkimusklinikan tutkimuskoordinaattori ottaa heihin yhteyttä selittääkseen tutkimuksen ja selvittääkseen, ovatko he kiinnostuneita. Heidän yhteystietojaan ei luovuteta tutkimusklinikan johtajalle, ellet ole antanut siihen lupaa. Myös heidän vanhempansa ja sisaruksensa, joilla ei ole vaikutusta, voidaan kutsua osallistumaan.

Rekisterin osallistujat voivat myös olla oikeutettuja ilmoittautumaan Wolfram Dantrolene -turvallisuustutkimukseen (IRB #201607006) ja muihin tuleviin kliinisiin tutkimuksiin. Jos he ovat mahdollisesti kelvollisia, tutkimuksen PI tai kliininen koordinaattori ottaa heihin yhteyttä selittääkseen tutkimuksen, jotta he ovat kiinnostuneita. Heidän osallistumisensa tähän turvallisuustutkimukseen ja muihin tuleviin kliinisiin tutkimuksiin ei vaikuta rekisteriin osallistumiseen.

Mahdollinen panos: Miten tämä projekti edistää kirjallisuutta ja/tai alaa? Uskomme harvinaisten sairauksien, erityisesti Wolfram-oireyhtymän, vahvaan voimaan ymmärtää patogeneesi ja kehittää uusia hoitomuotoja yleisempiin sairauksiin, mukaan lukien tyypin 1 diabetes ja hermoston rappeuma. Wolfram-tutkimuksemme voi johtaa läpimurtoon yleisten sairauksien, kuten tyypin 1 diabeteksen, tyypin 2 diabeteksen ja hermoston rappeutumisen, hoidossa, joihin liittyy endoplasmisen retikulumin toimintahäiriö.

Tavoite 2. Kerää rekisteröijiltä veri- ja virtsanäytteitä biomarkkerien tasojen seuraamiseksi, sairautta modifioivien geenien tunnistamiseksi ja taudin mekanismien ymmärtämiseksi.

Keräämme rekisteritutkimukseen osallistuvilta Wolfram-oireyhtymäpotilailta verinäytteitä enintään kolme kertaa ja virtsanäytteitä enintään kolme kertaa vuodessa. Verinäyte on tarkoitettu Wolfram-oireyhtymää aiheuttavien geenien sekvensointiin, ellei sitä ole vielä tehty, biomarkkerien, mukaan lukien kalsiumin, C-peptidin, kiertävän beetasolu-DNA:n ja mesenkefaalisten astrosyyttien johdetun neurotrofisen tekijän, kalpaiini-2-aktivaation ja endoplasmisen retikulumin stressin seurantaa varten. markkeritasot ja seuraavan sukupolven sekvensointi sairautta modifioivien geenien tunnistamiseksi. Samoin virtsaa käytetään biomarkkerien, mukaan lukien kalsiumin, C-peptidin, mesenkefaalisen astrosyyttiperäisen neurotrofisen tekijän, kalpaiini-2-aktivaation ja endoplasmisen retikulumin stressimarkkeritason, seurantaan.

Keräämme vanhemmilta verinäytteen Wolfram-oireyhtymää aiheuttavien geenien sekvensointia varten, ellei sitä ole vielä tehty, biomarkkerien, mukaan lukien kalsiumin, C-peptidin, kiertävän beetasolu-DNA:n, mesenkefaalisten astrosyyttien aiheuttaman neurotrofisen tekijän, kalpaiini-2-aktivaation ja endoplasmisen toiminnan seurantaa. reticulumin stressimarkkeritasot ja seuraavan sukupolven sekvensointi sairautta modifioivien geenien tunnistamiseksi. Samoin virtsaa käytetään biomarkkerien, mukaan lukien kalsiumin, C-peptidin, mesenkefaalisen astrosyyttiperäisen neurotrofisen tekijän, kalpaiini-2-aktivaation ja endoplasmisen retikulumin stressimarkkeritason, seurantaan.

Otamme verinäytteitä terveiltä sisaruksilta. Wolfram-oireyhtymää sairastavasta potilaasta Wolfram-oireyhtymää aiheuttavien geenien sekvensoimiseksi, ellei sitä ole jo tehty, biomarkkerien, mukaan lukien kalsiumin, C-peptidin, kiertävän beetasolu-DNA:n, mesenkefaalisen astrosyyttien johdetun neurotrofisen tekijän, kalpaiini-2-aktivaation ja endoplasmisen retikulumin tasojen seurantaa stressimarkkeritasot ja seuraavan sukupolven sekvensointi sairauksia modifioivien geenien tunnistamiseksi. Samoin virtsaa käytetään biomarkkerien, mukaan lukien kalsiumin, C-peptidin, mesenkefaalisen astrosyyttiperäisen neurotrofisen tekijän, kalpaiini-2-aktivaation ja endoplasmisen retikulumin stressimarkkeritason, seurantaan.

Tavoite 3. Järjestä sähköinen toiminnan arviointikysely kertaluonteisesti kaikille ilmoittautuneille.

Lähetämme sähköisesti kyselylomakkeen kaikille rekisterissä oleville henkilöille (itseilmoitus tai vanhemman valtakirja). Tarkistettu kyselylomake lähetetään kaikille rekisteriin osallistuville, jotta heillä olisi suuri otoskoko sekä enemmän henkilöitä, jotka ovat vanhempia tai joilla on vakavampia oireita kuin klinikalla. Tiedot kerätään REDCapissa ja analysoidaan Excelissä ja SPSS:ssä.

Tämän viime kädessä tavoitteena on lisätä Wolfram-oireyhtymää sairastavien osallistumista elämäntoimintoihin ja elämänlaatua. Kyselylomake toimii tarvearviointina. Tunnistetut tarpeet ohjaavat kattavan luettelon laatimista Wolfram-oireyhtymää sairastaville perheille ja ohjeita Wolfram-oireyhtymän kanssa työskenteleville OT-kliinikoille, jotka ovat saatavilla verkossa. Pitkän aikavälin tavoitteena on tarjota OT-palveluita Washingtonin yliopiston kautta paikallisille henkilöille, joilla on Wolfram-oireyhtymä.

Tavoite 4. Indusoitujen pluripotenttien kantasolujen tuottaminen (valinnainen):

Voimme eristää ja viljellä soluja niiden ihobiopsioista, veri- tai virtsanäytteistä, tallentaa ne ja ohjelmoida ne uudelleen indusoiduiksi pluripotenteiksi kantasoluiksi (iPSC:t) myöhemmin. Lisäksi voimme geneettisesti muokata uudelleenohjelmoituja iPSC:itä mutaatioiden tuomiseksi tai korjaamiseksi. Uudelleenohjelmoidut ja/tai geneettisesti muokatut iPSC:t voidaan erottaa erilaisiksi kudostyypeiksi tulevia tutkimuksia varten. Näytteidensä tallennetut solut sekä niiden johdannaiset voidaan jakaa myös Washingtonin yliopiston tutkijoille, muille tutkimuskeskuksille ja laitoksille tai alan tutkimussponsoreille.