Wolfram syndrom og WFS1-relaterede lidelser International Registry and Clinical Study

Baggrund

Almindelige manifestationer og naturhistorie Wolfram syndrom er en autosomal recessiv lidelse karakteriseret ved juvenil diabetes, synsnerveatrofi og neurodegeneration. De almindelige manifestationer af Wolfram syndrom omfatter: diabetes mellitus, synsnerveatrofi, central diabetes insipidus, sensorineural døvhed, neurogen blære og progressive neurologiske vanskeligheder. Diabetes mellitus er typisk den første manifestation, normalt diagnosticeret omkring 6 års alderen. Synsnerveatrofi, der er præget af tab af farvesyn og perifert syn, følger omkring 11 års alderen. Central diabetes insipidus er en anden almindelig manifestation, der påvirker cirka 70 procent af Wolfram. Omkring 65 procent af patienterne udvikler sensorineural døvhed, der kan variere i sværhedsgrad fra døvhed, der begynder ved fødslen, til mildt høretab, der begynder i teenageårene, og som forværres over tid. Urinvejsproblemer er en anden stor klinisk udfordring for Wolfram-syndrompatienter, der påvirker 60 til 90 procent af denne befolkning. Disse problemer omfatter obstruktion af kanalerne mellem nyrerne og blæren, høj kapacitet atonal blære, forstyrret vandladning, blære sphincter dyssynergi og vanskeligheder med at kontrollere urinstrømmen. Omkring 60 procent af patienter med Wolfram syndrom udvikler neurologiske manifestationer, som oftest viser sig som problemer med balance og koordination (ataksi), der begynder i den tidlige voksenalder. Hjernestammeatrofi er også et fremtrædende træk, der ofte resulterer i død sekundært til central apnø.

Klassificering Ifølge udkastet til international klassifikation af sygdomme (ICD-11) er Wolframs syndrom kategoriseret som sjælden specificeret diabetes mellitus (underkategori 5A16.1, Wolfram syndrom). Der er ingen klassifikationer eller iscenesættelsessystemer anvendt efter diagnosen.

Ætiologi Det er nu blevet fastslået, at Wolfram syndrom er en prototype af endoplasmatisk retikulum (ER) sygdom. ER er et membrannetværk i vores celler, der er involveret i proteinsyntese, calciumlagring, redoxregulering, steroidsyntese, cellesignalering og celledød. I betragtning af skadestuens mange vitale og komplekse funktioner er det ikke så mærkeligt, at dets svigt kan udløse en række sygdomme. Tidligere undersøgelser har vist, at pancreas beta-celler og neuroner er særligt følsomme over for ER-dysfunktion, sandsynligvis på grund af deres høje proteinsyntese. I Wolfram syndrom ødelægges pancreas beta-celler og neuronale celler selektivt som en konsekvens af mutationer i WFS1-genet. Dette gen koder for et transmembranprotein lokaliseret til ER, og ER-dysfunktion er en væsentlig patogen komponent af Wolfram syndrom. I Wolfram syndrom fører WFS1-mutationer til forhøjede ER-stressniveauer, pancreas beta-celledysfunktion og initiering af ER-stress-associeret celledød. En lille del af patienterne har mutationer i WFS2 (CISD2) genet. WFS2 koder også for et transmembranprotein lokaliseret til ER. Hos patienter med WFS2-mutationer er diabetes mellitus og hørenedsættelse rapporteret. Deres kliniske fænotype adskiller sig fra patienter, der bærer WFS1-mutationer for fravær af diabetes insipidus og for tilstedeværelsen af ​​øvre tarmsår og defekt trombocytaggregation, hvilket tyder på, at der er forskellige og overlappende funktioner af WFS1 og WFS2.

Begrundelse Wolfram syndrom er en neurodegenerativ lidelse medieret af ER-stress og karakteriseret ved juvenil diabetes mellitus, synsnerveatrofi og forstyrrelse af motorisk, sensorisk og autonomt nervesystem. Det progressive tab af neuronal funktion skyldes den neuronale celledød. Prognosen for dette syndrom er dårlig, da de fleste patienter dør for tidligt med alvorlige neurologiske handicap såsom bulbar dysfunktion og organisk hjernesyndrom, hvor medianalderen ved døden er 30 år (interval, 25-49 år), sædvanligvis på grund af respirationssvigt som et resultat af hjernestammeatrofi. Billeddiagnostik og post mortem undersøgelser har vist diffuse neurodegenerative ændringer i hjernen. De eneste tilgængelige behandlinger afhjælper symptomerne på de enkelte komponenter af sygdommen, men retter sig ikke mod den underliggende årsag og er derfor ude af stand til at forhindre progression af tilstanden, derfor både dens invaliderende og dødelige udgang. Der findes ingen effektive behandlinger for Wolframs syndrom, hverken med hensyn til godkendte lægemidler i denne indikation eller med hensyn til almindeligt anvendte behandlinger, der ikke er underlagt markedsføringstilladelse. Brugen af ​​omhyggelig klinisk overvågning og støttende behandling behandler ikke selve tilstanden og virker kun for at mindske de invaliderende konsekvenser. Yderligere, selvom midler er godkendt til de individuelle komponenter af Wolfram syndrom, er ingen af ​​disse behandlinger i stand til at forhindre den fortsatte forværring af patientens tilstand, da de ikke behandler den underliggende årsag. Der er således et presserende behov for at forstå årsagen til sygdommen, identificere biomarkører og udvikle behandlinger rettet mod den underliggende årsag for at stoppe dens progression. For at opfylde disse udækkede medicinske behov vil vi vedligeholde et register over patienter med Wolfram syndrom.

Studere design

Mål 1. Vedligeholde et register over patienter med Wolfram syndrom. Et internetbaseret register vil blive anvendt til at indskrive patienter med Wolfram syndrom baseret på følgende diagnostiske kriterier.

Hovedkriterier

• Diabetes mellitus
• Optisk atrofi

Mindre kriterier

• Diabetes insipidus
• Diabetes mellitus >16 år
• Optisk atrofi >16 år
• Sensorineural døvhed
• Neurologiske tegn (ataksi, epilepsi, kognitiv svækkelse)
• Abnormiteter i nyrekanalen (strukturelle eller funktionelle)
• 1 tab af funktionsmutation i WFS1/CISD2 OG/ELLER familiehistorie af Wolfram syndrom

Minimum påkrævet

• 2 større OR
• 1 større plus 2 mindre kriterier ELLER
• 2 patologiske WFS1- eller CISD2-mutationer er identificeret

Andre variable suggestive beviser

• Hypogonadisme (mænd)
• Fravær af type 1 diabetes auto-antistoffer
• Bilateral grå stær
• Psykiatrisk lidelse
• Gastrointestinale

Klinisk information vedrørende diagnosealder og udvikling af sygdommen vil blive indsamlet og analyseret for bedre at definere dens naturlige historie sammen med potentielle metaboliske fænotyper såsom glucoseintolerance hos heterozygote forældre og upåvirkede søskende.

Hvis det ikke allerede er gennemført, vil blod til WFS1-sekvensanalyse blive indhentet på patienten (forældre og søskende også til kontrolformål) og sendt til et CLIA-certificeret laboratorium for at definere mutationen. Denne information vil gavne patientfamilier og henvisende læger ved at give en genetisk diagnose og hvor det er indiceret. Wolfram Syndrome Registry vil fremme internationale samarbejder for mere effektivt og systematisk at indsamle Wolfram syndrom patienter og deres kliniske og eksperimentelle data. Vi vil fortsætte med at indskrive patienter og analysere deres data.

Registerdeltagere kan også være berettiget til at tilmelde sig Wolfram Syndrome Research Clinic-undersøgelsen ved Washington University og andre undersøgelser (TRACK IRB# 201104010). Hvis de er kvalificerede, vil en studiekoordinator for forskningsklinikken kontakte dem for at forklare undersøgelsen og se, om de er interesserede. Deres kontaktoplysninger vil ikke blive frigivet til forskningsklinikkens Principal Investigator, medmindre du har givet tilladelse. Deres forældre og upåvirkede søskende kan også blive inviteret til at deltage.

Registerdeltagere kan også være berettiget til at tilmelde sig Wolfram Dantrolene Safety Trial (IRB #201607006) og andre kommende kliniske forsøg. Hvis de muligvis er kvalificerede, vil PI eller en klinisk koordinator for den undersøgelse kontakte dem for at forklare undersøgelsen for at se, om de er interesserede. Deres deltagelse i dette sikkerhedsforsøg og andre fremtidige kliniske forsøg vil ikke have nogen effekt på din deltagelse i registreringsdatabasen.

Potentielt bidrag: Hvordan vil dette projekt bidrage til litteraturen og/eller feltet? Vi tror på sjældne sygdommes stærke kraft, især Wolfram syndrom, til at forstå patogenesen og udvikle nye terapeutiske modaliteter for mere udbredte sygdomme, herunder type 1 diabetes og neurodegeneration. Vores undersøgelse af Wolfram kan føre til et gennembrud for behandlinger af almindelige sygdomme, såsom type 1 diabetes, type 2 diabetes og neurodegeneration, hvor endoplasmatisk retikulum dysfunktion er involveret.

Mål 2. Indsaml blod- og urinprøver fra registranter for at overvåge niveauer af biomarkører, identificere sygdomsmodificerende gener og forstå sygdommens mekanismer.

Vi vil indsamle blodprøver op til tre gange om året og urinprøver op til tre gange om året fra Wolfram syndrom patienter, der deltager i registerundersøgelsen. Blodprøven er til sekventering af Wolfram-syndromets årsagsgener, hvis det ikke allerede er udført, overvågning af niveauer af biomarkører, inklusive calcium, C-peptid, cirkulerende beta-celle-DNA og mesencephalic astrocyt-afledt neurotrofisk faktor, calpain-2-aktivering og endoplasmatisk retikulumstress markørniveauer og næste generations sekventering til identifikation af sygdomsmodificerende gener. På samme måde vil urinen blive brugt til overvågning af niveauer af biomarkører, herunder calcium, C-peptid, mesencephalic astrocyt-afledt neurotrofisk faktor, calpain-2 aktivering og endoplasmatisk reticulum stress markør niveauer.

Vi vil indsamle blodprøver fra forældre til sekventering af Wolfram-syndromets årsagsgener, hvis det ikke allerede er gjort, overvågning af niveauer af biomarkører, herunder calcium, C-peptid, cirkulerende beta-celle-DNA, mesencephalic astrocyt-afledt neurotrofisk faktor, calpain-2-aktivering og endoplasmatisk reticulum stress markør niveauer og næste generations sekventering til identifikation af sygdomsmodificerende gener. På samme måde vil urinen blive brugt til overvågning af niveauer af biomarkører, herunder calcium, C-peptid, mesencephalic astrocyt-afledt neurotrofisk faktor, calpain-2 aktivering og endoplasmatisk reticulum stress markør niveauer.

Vi vil indsamle blodprøver fra upåvirkede søskende. af en patient med Wolfram syndrom til sekventering af Wolfram syndromets årsagsgener, hvis det ikke allerede er gjort, overvågning af niveauer af biomarkører, inklusive calcium, C-peptid, cirkulerende betacelle DNA, mesencephalic astrocyt-afledt neurotrofisk faktor, calpain-2 aktivering og endoplasmatisk retikulum stressmarkørniveauer og næste generations sekventering til identifikation af sygdomsmodificerende gener. På samme måde vil urinen blive brugt til overvågning af niveauer af biomarkører, herunder calcium, C-peptid, mesencephalic astrocyt-afledt neurotrofisk faktor, calpain-2 aktivering og endoplasmatisk reticulum stress markør niveauer.

Formål 3. Administrer et elektronisk aktivitetsvurderingsspørgeskema én gang til alle registranter.

Vi vil elektronisk administrere et spørgeskema til alle personer i registreringsdatabasen (selvrapportering eller forældrefuldmagt). Det reviderede spørgeskema vil blive sendt til alle registerdeltagere for at have en stor stikprøvestørrelse samt mere repræsentation fra personer, der er ældre eller har mere alvorlige symptomer sammenlignet med dem på klinikken. Dataene vil blive indsamlet i REDCap og analyseret i Excel og SPSS.

Dette har i sidste ende til formål at øge deltagelse i livsaktiviteter og livskvalitet for dem med Wolfram syndrom. Spørgeskemaet vil fungere som en behovsvurdering. De identificerede behov vil guide udviklingen af ​​en liste over omfattende ressourcer til familier med Wolfram syndrom og retningslinjer for OT-klinikere, der arbejder med Wolfram syndrom, som kan tilgås online. Et langsigtet mål er at tilbyde OT-tjenester gennem Washington University til lokale personer med Wolfram syndrom.

Mål 4. Generering af inducerede pluripotente stamceller (valgfrit):

Vi kan isolere og dyrke celler fra deres hudbiopsier, blod- eller urinprøver, samle dem og omprogrammere dem til inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er) på et senere tidspunkt. Derudover kan vi gensplejse de omprogrammerede iPSC'er for at introducere eller reparere mutationer. De omprogrammerede og/eller gensplejsede iPSC'er kan differentieres til forskellige vævstyper til fremtidige undersøgelser. De bankede celler fra deres prøver såvel som deres derivater kan også deles med forskere ved Washington University, på andre forskningscentre og institutioner eller industrisponsorer af forskning.