Wolfram-syndroom en WFS1-gerelateerde aandoeningen Internationaal register en klinische studie

Achtergrond

Veelvoorkomende manifestaties en natuurlijk beloop Wolframsyndroom is een autosomaal recessieve aandoening die wordt gekenmerkt door op jonge leeftijd beginnende diabetes, atrofie van de oogzenuw en neurodegeneratie. De meest voorkomende manifestaties van het Wolfram-syndroom zijn: diabetes mellitus, atrofie van de oogzenuw, centrale diabetes insipidus, perceptieve doofheid, neurogene blaas en progressieve neurologische problemen. Diabetes mellitus is meestal de eerste manifestatie, meestal gediagnosticeerd rond de leeftijd van 6. Atrofie van de oogzenuw, gekenmerkt door verlies van kleurenzicht en perifeer zicht, volgt rond de leeftijd van 11. Centrale diabetes insipidus is een andere veel voorkomende manifestatie, die ongeveer 70 procent van Wolfram treft. Ongeveer 65 procent van de patiënten ontwikkelt perceptieve doofheid die in ernst kan variëren van doofheid vanaf de geboorte tot licht gehoorverlies vanaf de adolescentie dat na verloop van tijd erger wordt. Problemen met de urinewegen vormen een andere grote klinische uitdaging voor patiënten met het Wolframsyndroom die 60 tot 90 procent van deze populatie treffen. Deze problemen omvatten obstructie van de kanalen tussen de nieren en de blaas, atonale blaas met hoge capaciteit, verstoord urineren, dyssynergie van de sluitspier van de blaas en moeite met het beheersen van de urinestroom. Ongeveer 60 procent van de patiënten met het syndroom van Wolfram ontwikkelt neurologische manifestaties, die zich meestal voordoen als problemen met balans en coördinatie (ataxie), beginnend in de vroege volwassenheid. Hersenstamatrofie is ook een opvallend kenmerk dat vaak resulteert in overlijden secundair aan centrale apneu.

Classificatie Volgens de ontwerp-Internationale Classificatie van Ziekten (ICD-11) wordt het Wolfram-syndroom gecategoriseerd als zeldzame gespecificeerde diabetes mellitus (subcategorie 5A16.1, Wolfram-syndroom). Er worden geen classificaties of stadiëringssystemen gebruikt na de diagnose.

Etiologie Het is nu vastgesteld dat het syndroom van Wolfram een ​​prototype is van de ziekte van het endoplasmatisch reticulum (ER). Het ER is een membraannetwerk in onze cellen dat betrokken is bij eiwitsynthese, calciumopslag, redoxregulatie, steroïdesynthese, celsignalering en celdood. Gezien de vele vitale en complexe functies van de ER, is het geen wonder dat het falen ervan een reeks ziekten kan veroorzaken. Eerdere studies hebben aangetoond dat bètacellen en neuronen van de alvleesklier bijzonder gevoelig zijn voor ER-disfunctie, waarschijnlijk vanwege hun hoge eiwitsynthese. Bij het Wolfram-syndroom worden pancreas-bètacellen en neuronale cellen selectief vernietigd als gevolg van mutaties in het WFS1-gen. Dit gen codeert voor een transmembraaneiwit dat is gelokaliseerd in het ER en ER-disfunctie is een belangrijke pathogene component van het Wolfram-syndroom. Bij het Wolfram-syndroom leiden WFS1-mutaties tot verhoogde ER-stressniveaus, bètaceldisfunctie van de alvleesklier en het begin van ER-stress-geassocieerde celdood. Een klein deel van de patiënten heeft mutaties in het WFS2 (CISD2) gen. WFS2 codeert ook voor een transmembraan eiwit gelokaliseerd in het ER. Bij patiënten met WFS2-mutaties zijn diabetes mellitus en slechthorendheid gemeld. Hun klinische fenotype verschilt van patiënten met WFS1-mutaties door de afwezigheid van diabetes insipidus en door de aanwezigheid van zweren in de bovenste darm en defecte bloedplaatjesaggregatie, wat suggereert dat er verschillende en overlappende functies zijn van WFS1 en WFS2.

Achtergrond Het syndroom van Wolfram is een neurodegeneratieve aandoening die wordt gemedieerd door ER-stress en wordt gekenmerkt door diabetes mellitus met aanvang in de jeugd, atrofie van de oogzenuw en verstoring van het motorische, sensorische en autonome zenuwstelsel. Het progressieve verlies van neuronale functie is te wijten aan de neuronale celdood. De prognose van dit syndroom is slecht, aangezien de meeste patiënten voortijdig sterven met ernstige neurologische handicaps zoals bulbaire disfunctie en organisch hersensyndroom, waarbij de mediane leeftijd bij overlijden 30 jaar is (spreiding 25-49 jaar), meestal als gevolg van respiratoire insufficiëntie van hersenstamatrofie. Beeldvorming en postmortaal onderzoek hebben diffuse neurodegeneratieve veranderingen in de hersenen aangetoond. De enige beschikbare behandelingen verlichten de symptomen van de afzonderlijke componenten van de ziekte, maar richten zich niet op de onderliggende oorzaak en zijn daarom niet in staat om progressie van de aandoening te voorkomen, vandaar zowel de slopende als de fatale afloop. Er zijn geen effectieve behandelingen voor het syndroom van Wolfram, noch in termen van goedgekeurde geneesmiddelen voor deze indicatie, noch in termen van veelgebruikte behandelingen waarvoor geen vergunning voor het in de handel brengen vereist is. Het gebruik van zorgvuldige klinische monitoring en ondersteunende zorg behandelt de aandoening zelf niet en werkt alleen om de slopende gevolgen te verminderen. Verder, hoewel middelen zijn goedgekeurd voor de afzonderlijke componenten van het Wolfram-syndroom, is geen van deze therapieën in staat om de voortdurende verslechtering van de toestand van de patiënt te voorkomen, aangezien ze de onderliggende oorzaak niet aanpakken. Er is dus een dringende behoefte om de oorzaak van de ziekte te begrijpen, biomarkers te identificeren en behandelingen te ontwikkelen die gericht zijn op de onderliggende oorzaak om de progressie ervan te stoppen. Om aan deze onvervulde medische behoeften te voldoen, zullen we een register bijhouden van patiënten met het syndroom van Wolfram.

Ontwerp ontwerpen

Doel 1. Een register bijhouden van patiënten met het syndroom van Wolfram. Er zal een op internet gebaseerd register worden gebruikt om patiënten met het Wolfram-syndroom in te schrijven op basis van de volgende diagnostische criteria.

Belangrijkste criteria

• Suikerziekte
• Optische atrofie

Kleine criteria

• Diabetes insipidus
• Diabetes mellitus >16jr
• Optische atrofie >16 jr
• Sensorineurale doofheid
• Neurologische symptomen (ataxie, epilepsie, cognitieve stoornissen)
• Nierkanaalafwijkingen (structureel of functioneel)
• 1 functieverliesmutatie in WFS1/CISD2 EN/OF familiegeschiedenis van Wolfram-syndroom

Minimaal vereist

• 2 grote OF
• 1 major plus 2 minor criteria OF
• Er zijn 2 pathologische WFS1- of CISD2-mutaties geïdentificeerd

Ander variabel suggestief bewijs

• Hypogonadisme (mannen)
• Afwezigheid van type 1 diabetes auto-antilichamen
• Bilaterale staar
• Psychiatrische stoornis
• Gastro-intestinaal

Klinische informatie met betrekking tot de leeftijd van diagnose en progressie van de ziekte zal worden verzameld en geanalyseerd om het natuurlijke beloop beter te definiëren, samen met potentiële metabole fenotypes zoals glucose-intolerantie van heterozygote ouders en onaangetaste broers en zussen.

Als dit nog niet is gedaan, zal bloed voor WFS1-sequentieanalyse worden verkregen bij de patiënt (ouders en broers en zussen ook voor controledoeleinden) en naar een CLIA-gecertificeerd laboratorium worden gestuurd om de mutatie te definiëren. Deze informatie zal patiëntenfamilies en verwijzende artsen ten goede komen door een genetische diagnose te stellen en waar geïndiceerd. De Wolfram Syndroom Registry zal internationale samenwerking bevorderen om op een efficiëntere en systematischere manier patiënten met het Wolfram syndroom en hun klinische en experimentele gegevens te verzamelen. We blijven patiënten inschrijven en hun gegevens analyseren.

Registratiedeelnemers kunnen ook in aanmerking komen om zich in te schrijven voor de Wolfram Syndrome Research Clinic-studie aan de Washington University en andere studies (TRACK IRB# 201104010). Als ze in aanmerking komen, neemt een studiecoördinator van de onderzoekskliniek contact met ze op om het onderzoek uit te leggen en te kijken of ze geïnteresseerd zijn. Hun contactgegevens worden niet vrijgegeven aan de hoofdonderzoeker van de onderzoekskliniek, tenzij u daarvoor toestemming hebt gegeven. Hun ouders en onaangetaste broers en zussen kunnen ook worden uitgenodigd om deel te nemen.

Registratiedeelnemers komen mogelijk ook in aanmerking om zich in te schrijven voor de Wolfram Dantrolene Safety Trial (IRB #201607006) en andere aankomende klinische onderzoeken. Als ze mogelijk in aanmerking komen, zal de PI of een klinische coördinator voor die studie contact met hen opnemen om de studie uit te leggen om te zien of ze geïnteresseerd zijn. Hun deelname aan dit veiligheidsonderzoek en andere toekomstige klinische onderzoeken heeft geen invloed op uw deelname aan het register.

Potentiële bijdrage: Hoe zal dit project bijdragen aan de literatuur en/of het veld? Wij geloven in de sterke kracht van zeldzame ziekten, met name het syndroom van Wolfram, om de pathogenese te begrijpen en nieuwe therapeutische modaliteiten te ontwikkelen voor meer voorkomende ziekten, waaronder diabetes type 1 en neurodegeneratie. Onze studie over Wolfram kan leiden tot een doorbraak voor de behandeling van veel voorkomende ziekten, zoals diabetes type 1, diabetes type 2 en neurodegeneratie, waarbij disfunctie van het endoplasmatisch reticulum betrokken is.

Doel 2. Verzamel bloed- en urinemonsters van registranten om de niveaus van biomarkers te controleren, ziektemodificerende genen te identificeren en de mechanismen van de ziekte te begrijpen.

We nemen maximaal drie keer per jaar bloedmonsters en maximaal drie keer per jaar urinemonsters van patiënten met het Wolframsyndroom die deelnemen aan het registeronderzoek. Het bloedmonster is bedoeld voor het bepalen van de sequentie van de genen die het Wolfram-syndroom veroorzaken, indien dit nog niet is gedaan, voor het bewaken van de niveaus van biomarkers, waaronder calcium, C-peptide, circulerend bètacel-DNA en van mesencefale astrocyten afgeleide neurotrofe factor, calpaïne-2-activering en endoplasmatisch reticulumstress markerniveaus en sequencing van de volgende generatie voor het identificeren van ziektemodificerende genen. Evenzo zal de urine worden gebruikt voor het bewaken van niveaus van biomarkers, waaronder calcium, C-peptide, mesencefale astrocyt-afgeleide neurotrofe factor, calpaïne-2-activering en endoplasmatisch reticulum-stressmarkerniveaus.

We zullen bloedmonsters van ouders verzamelen voor het bepalen van de genen die het Wolfram-syndroom veroorzaken, indien dit nog niet is gedaan, het monitoren van de niveaus van biomarkers, waaronder calcium, C-peptide, circulerend bètacel-DNA, van mesencefale astrocyten afgeleide neurotrofe factor, calpaïne-2-activering en endoplasmatische markerniveaus van reticulumstress en sequencing van de volgende generatie voor het identificeren van ziektemodificerende genen. Evenzo zal de urine worden gebruikt voor het bewaken van niveaus van biomarkers, waaronder calcium, C-peptide, mesencefale astrocyt-afgeleide neurotrofe factor, calpaïne-2-activering en endoplasmatisch reticulum-stressmarkerniveaus.

We zullen bloedmonsters verzamelen van onaangetaste broers en zussen. van een patiënt met het Wolfram-syndroom voor het bepalen van de sequentie van de genen die het Wolfram-syndroom veroorzaken, indien nog niet gedaan, het bewaken van de niveaus van biomarkers, waaronder calcium, C-peptide, circulerend bètacel-DNA, van mesencefale astrocyten afgeleide neurotrofe factor, calpaïne-2-activering en endoplasmatisch reticulum stressmarkerniveaus en sequencing van de volgende generatie voor het identificeren van ziektemodificerende genen. Evenzo zal de urine worden gebruikt voor het bewaken van niveaus van biomarkers, waaronder calcium, C-peptide, mesencefale astrocyt-afgeleide neurotrofe factor, calpaïne-2-activering en endoplasmatisch reticulum-stressmarkerniveaus.

Doel 3. Dien eenmalig een elektronische vragenlijst voor activiteitenbeoordeling toe aan alle registranten.

We zullen elektronisch een vragenlijst toedienen aan alle personen in het register (zelfrapportage of ouderlijke volmacht). De herziene vragenlijst zal naar alle deelnemers aan het register worden gestuurd om een ​​grote steekproefomvang te hebben, evenals meer vertegenwoordiging van personen die ouder zijn of ernstigere symptomen hebben in vergelijking met degenen in de kliniek. De gegevens worden verzameld in REDCap en geanalyseerd in Excel en SPSS.

Dit heeft uiteindelijk tot doel de deelname aan levensactiviteiten en de kwaliteit van leven voor mensen met het Wolfram-syndroom te vergroten. De vragenlijst dient als behoefteanalyse. De geïdentificeerde behoeften zullen leidend zijn bij de ontwikkeling van een lijst met uitgebreide bronnen voor gezinnen met het Wolfram-syndroom en richtlijnen voor OT-clinici die werken met het Wolfram-syndroom, die online toegankelijk zijn. Een langetermijndoel is om OT-diensten aan te bieden via de Washington University voor lokale individuen met het Wolfram-syndroom.

Doel 4. Generatie van geïnduceerde pluripotente stamcellen (optioneel):

We kunnen cellen isoleren en kweken uit hun huidbiopten, bloed- of urinemonsters, ze opslaan en op een later tijdstip herprogrammeren tot geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's). Bovendien kunnen we de geherprogrammeerde iPSC's genetisch manipuleren om mutaties te introduceren of te herstellen. De geherprogrammeerde en/of genetisch gemanipuleerde iPSC's kunnen worden gedifferentieerd in verschillende weefseltypen voor toekomstige studies. De opgeslagen cellen uit hun monsters en hun derivaten kunnen ook worden gedeeld met onderzoekers van de Washington University, andere onderzoekscentra en instellingen, of onderzoekssponsors uit de industrie.