外傷におけるSTAT-スタチンとアスピリン (STAT)

このプロトコルでは、ロスバスタチンとアスピリンの併用療法をプラセボと比較する、第 II 相、実用的、前向き、無作為化、二重盲検、適応臨床試験について説明します。 現在、線維素溶解停止の治療法や、損傷後のマクロおよびマイクロ血栓症を予防する有効な手段がないため、対照群としてプラセボを使用できます。 それ以外の場合、両方のグループの治療は、薬理学的血栓塞栓症予防を含む標準治療によるものです。 スタチンおよびアスピリンによる VTE 薬理学的予防の併用の安全性は、心臓手術患者で十分に文書化されています。

ICUへの入院が予想される適格な成人患者は、初回治療中に得られた病歴、身体検査、および臨床データに基づいて、STAT試験（包含/除外基準を参照）で適格性についてスクリーニングされます。 STAT 試験への登録に適格であると判断された場合、患者、法定代理人 (LAR)、または代理意思決定者は、試験への登録に同意するために、オンサイトの専門研究アシスタント (PRA) から連絡を受けます。 受傷後 24 時間以内に同意が得られた患者のみが、研究の治療段階への無作為化の対象となります。

同意が得られたら、損傷後6、12、24、48、72、120、および168時間で、同意後すぐに血液サンプルを採取します。 これらのサンプルに対して従来型および tPA-Challenge TEG を実行し、3 つの線溶表現型の発生を評価します。 予防的抗凝固療法の注文を受けると、DHMC 薬局は患者を研究の対照群または介入群に無作為に割り付けます。 無作為化は、コンピューターで生成されたブロック (20 人の患者のグループ) 乱数シーケンスを使用して、DHMC 薬局で保管されている密封された不透明な封筒で行われます。 介入群に割り当てられた患者は、標準治療の抗凝固療法に加えて、経口または栄養チューブを介して粉砕された実験薬の組み合わせ（毎日ロスバスタチン20mgとアスピリン325mg）を毎日受け取ります。 これらの用量は、心臓手術後の術後期間に現在推奨されている用量と一致しています。 対照群に割り当てられた患者は、実験群と同じ時点で同じ外観のプラセボを経口または栄養チューブで粉砕して受け取ります。

医療提供者、PRA、および患者は、標準治療の割り当てとプラセボの組み合わせを研究するために盲検化されます（見た目とグループの割り当て（二重盲検設計）のために作成されます）。

DHMC の薬剤師は患者の治療群を認識しているため、治験薬に関連する可能性のある有害事象が発生した場合に迅速な盲検解除が可能になります。 血液サンプルは、以下でより詳細に説明するように、線維素溶解のタイプ、凝固の生化学的メディエーターの機能、およびこれらの薬物の潜在的な副作用を監視するために使用されます.

治験薬またはプラセボは、患者が予防的抗凝固薬（すなわち、 ヘパリンまたはヘパリン誘導体) および薬理学的 VTE 予防の中断と同時に中断されます。 VTEと診断された患者は、治験薬を中止し、現在のICUプロトコルに従って適切なVTE治療を受けます。

研究者は、治療開始前に肝臓、腎臓、筋肉の機能/損傷を監視します（患者が治療開始の12時間前までにこれらの機能の最近のテストをすでに受けている場合、このテストの結果は回避するために使用されます不必要なサンプリング）、および治療の終了時または臨床的に必要な場合（つまり、臓器機能障害の臨床的徴候）。 停止規則は次のとおりです。

1. 出血：出血を止めるために輸血または手術を必要とする進行中の出血。 出血は、外傷患者のための ICU プロトコルの不可欠な部分であるヘモグロビン レベルの毎日の測定値を監視することによって監視されます。 登録後 24 時間以内に 2g/dl を超える原因不明のヘモグロビン レベルの低下があり、VTE 予防の中止につながる場合、または毎日 1g/dl を超えるヘモグロビン レベルの低下が 3 日間連続して発生した場合、治験薬は盲検化され、中止されます。 VTE予防の中止。

2. 肝機能障害: 肝臓の化学的性質の変化は、スタチン療法のまれな後遺症です。 約 50,000 人の患者を対象とした 13 のプラセボ対照試験のメタアナリシスでは、スタチン療法を受けている患者における肝毒性 (正常上限の 3 倍を超える肝トランスアミナーゼの上昇と定義) の発生率が調査されました。 77 この研究では、スタチン治療を受けた患者とプラセボ対照群の AST または ALT の上昇の発生率は、それぞれ 1.14% と 1.05% であると報告された (OR 1.25; 95% CI 0.99

   - 1.62)。 さらに、追跡期間が 3 年を超える統計的に有意なトランスアミナーゼの上昇に関連する唯一の薬剤はフルバスタチンでした。 これらおよびより最近のデータは専門家の意見を伝えており 78、最終的に 2012 年に FDA は、スタチンを服用している患者で肝機能検査をモニターするという勧告を取り消すようになりました。 とはいえ、リスクのある患者集団を考えると、研究者はASTテストのベースラインの3倍という受け入れられた定義を治療中断の基準として使用します。

3. 腎機能障害: スタチン療法を受けている患者では一過性のタンパク尿が観察されていますが、急性腎障害 (AKI) はまれな合併症です。 約 17,000 人の患者を対象とした JUPITER 無作為対照試験で、ロスバスタチンとプラセボを比較したところ、グループ間で AKI に差は見られませんでした (6.0% vs 5.4%; p = 0.08)。 79 ロスバスタチンをアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンと比較したランダム化試験では、高用量ロスバスタチンを投与された 420 人の患者のうち 2 人に急性腎不全が観察されました。 80 血清クレアチニンとしての AKI がベースラインの 2 倍を超えて増加する場合 (> グレード 1、AKIN 基準に基づく) は、治療を中断する基準となります。
4. 筋肉損傷: 筋炎および横紋筋融解症は、スタチン療法のまれな後遺症です。 約 130,000 人の患者を対象とした 26 の研究のメタ分析では、スタチン療法後に横紋筋融解症を発症する患者は 10,000 人あたり 1 ～ 4 人であることが確認されました。 81 このメタアナリシスには、12,000 人の患者を対象に、シンバスタチン 80mg と 20mg の有効性を比較した研究が含まれています。 この研究では、筋融解症と横紋筋融解症の全体的な発生率は、それぞれ 1000 人年あたり 0.5 と 0.1 であり、横紋筋融解症のすべての症例が高用量コホートで発生しました。 82 筋炎の一般的な定義は、血清クレアチンキナーゼ濃度が患者のベースラインの 10 倍を超える場合の筋肉痛です.46 研究者はこの閾値を使用して、筋炎を臨床的に定量化し、横紋筋融解症の発症の可能性と、治療を中断する基準を決定します。
5. 治験患者がアスピリンを投与された場合、参加しているSICUの処方に従って、治験薬の投与が中止されます。
6. 血小板減少症：研究患者の血小板数が50,000uL未満に減少し、研究薬の投与中に血小板の輸血が必要になった場合、研究薬の投与は中止されます。 これは監視され、1 日 2 回の安全監視ログに記録されます。

上記の停止規則のいずれかが SAE として報告され、DSMB による即時審査が開始されます。