STAT-STatin e Aspirin in Trauma (STAT)

Questo protocollo descrive uno studio clinico di fase II, pragmatico, prospettico, randomizzato, in doppio cieco, adattativo che confronta la terapia combinata con rosuvastatina e aspirina rispetto al placebo. Attualmente, non esiste alcun trattamento per l'interruzione della fibrinolisi o misure efficaci per prevenire la macro e microtrombosi post-infortunio, quindi i placebo sono accettabili come gruppo di controllo. Il trattamento per entrambi i gruppi sarebbe altrimenti secondo lo standard di cura, che include la profilassi farmacologica della tromboembolia. La sicurezza dell'uso concomitante della profilassi farmacologica del TEV con statine e aspirina è ben documentata nei pazienti cardiochirurgici.

I pazienti adulti idonei con ricovero anticipato in terapia intensiva saranno sottoposti a screening per l'idoneità allo studio STAT (vedere criteri di inclusione/esclusione) in base all'anamnesi, all'esame fisico e ai dati clinici ottenuti durante il loro trattamento iniziale. Se ritenuto idoneo per l'arruolamento nello studio STAT, il paziente, il suo rappresentante legalmente autorizzato (LAR) o il suo delegato decisionale saranno contattati dai nostri assistenti di ricerca professionali in loco (PRA) per il consenso all'arruolamento nello studio. Solo i pazienti per i quali si ottiene il consenso entro 24 ore dall'infortunio saranno idonei per la randomizzazione nella fase di trattamento dello studio.

Previo consenso, i campioni di sangue saranno ottenuti immediatamente dopo il consenso a 6, 12, 24, 48, 72, 120 e 168 ore dopo l'infortunio. Su questi campioni verrà eseguita TEG tradizionale e tPA-Challenge per valutare lo sviluppo dei tre fenotipi di fibrinolisi. Dopo aver ricevuto un ordine per l'anticoagulazione profilattica, la farmacia DHMC randomizzerà il paziente al braccio di controllo o di intervento dello studio. La randomizzazione avverrà utilizzando una sequenza di numeri casuali a blocchi generati dal computer (gruppi di 20 pazienti) in buste sigillate e opache conservate presso la farmacia DHMC. I pazienti assegnati al braccio di intervento riceveranno l'anticoagulazione standard di cura più la combinazione di farmaci sperimentali (20 mg di rosuvastatina al giorno e 325 mg di aspirina) ogni giorno per via orale o frantumata tramite tubo di alimentazione. Queste dosi sono coerenti con quelle attualmente raccomandate nel periodo postoperatorio successivo all'intervento cardiochirurgico. I pazienti assegnati al gruppo di controllo riceveranno placebo dall'aspetto identico negli stessi punti temporali del gruppo sperimentale, per via orale o frantumati tramite tubo di alimentazione.

Gli operatori sanitari, i PRA e i pazienti saranno in cieco per studiare l'allocazione standard di terapia anticoagulante più la combinazione placebo (prodotto per guardare e assegnazione di gruppo (design in doppio cieco).

Il farmacista del DHMC sarà a conoscenza del braccio di trattamento del paziente in modo che sia possibile un rapido smascheramento in caso di un evento avverso possibilmente correlato a un farmaco in studio. I campioni di sangue verranno utilizzati per monitorare il tipo di fibrinolisi, la funzione dei mediatori biochimici della coagulazione e i potenziali effetti collaterali di questi farmaci, come spiegato più dettagliatamente di seguito.

I farmaci in studio o il placebo verranno somministrati durante il ricovero in terapia intensiva mentre i pazienti ricevono il dosaggio standard di terapia anticoagulante profilattica (ad es. eparina o derivati ​​dell'eparina) e sarà interrotto in concomitanza con l'interruzione della profilassi farmacologica del TEV. I pazienti con diagnosi di TEV verranno ritirati dai farmaci in studio e riceveranno il trattamento TEV appropriato secondo gli attuali protocolli di terapia intensiva.

Gli investigatori monitoreranno la funzione/danno del fegato, dei reni e dei muscoli prima dell'inizio della terapia (se il paziente ha già un test recente di queste funzioni fino a 12 ore prima dell'inizio della terapia, il risultato di questo test verrà utilizzato per evitare campionamento non necessario) e al termine della terapia o quando clinicamente necessario (ad esempio, qualsiasi indicazione clinica di disfunzione d'organo). Le regole di arresto sono:

1. Sanguinamento: qualsiasi sanguinamento in corso che richieda trasfusioni di sangue o procedure operative per arrestare il sanguinamento. Il sanguinamento sarà monitorato attraverso il monitoraggio delle misurazioni giornaliere dei livelli di emoglobina, che sono parte integrante dei protocolli di terapia intensiva per i pazienti traumatizzati. I farmaci in studio saranno scoperti e interrotti se si verifica un calo inspiegabile del livello di emoglobina superiore a 2 g/dl entro 24 ore dall'arruolamento che comporta l'interruzione della profilassi contro il TEV OPPURE un calo del livello di emoglobina superiore a 1 g/dl al giorno per tre giorni consecutivi che porta a sospensione della profilassi contro il TEV.

2. Disfunzione epatica: l'alterazione della chimica epatica è una rara sequela della terapia con statine. Una meta-analisi di 13 studi controllati con placebo che hanno coinvolto quasi 50.000 pazienti ha esaminato l'incidenza della tossicità epatica (definita come aumento delle transaminasi epatiche superiore a 3 volte il limite superiore della norma) nei pazienti in terapia con statine. 77 Questo studio ha riportato l'incidenza di valori elevati di AST o ALT nei pazienti trattati con statine rispetto ai controlli con placebo rispettivamente dell'1,14% e dell'1,05% (OR 1,25; 95% CI 0,99

   - 1,62). Inoltre, l'unico singolo farmaco associato a un aumento statisticamente significativo delle transaminasi in un intervallo di follow-up superiore a 3 anni era la fluvastatina. Questi e dati più recenti hanno informato l'opinione degli esperti, 78 che alla fine ha spinto la FDA nel 2012 a revocare la raccomandazione di monitorare i test di funzionalità epatica nei pazienti che assumono statine. Detto questo, data la nostra popolazione di pazienti a rischio, i ricercatori utilizzeranno la definizione accettata di 3 volte il basale del test AST come criterio per l'interruzione della terapia;

3. Disfunzione renale: mentre nei pazienti sottoposti a terapia con statine è stata osservata proteinuria transitoria, il danno renale acuto (AKI) è una complicanza rara. Lo studio controllato randomizzato JUPITER che ha coinvolto circa 17.000 pazienti e che ha confrontato rosuvastatina con placebo non ha riscontrato differenze nell'AKI (6,0% contro 5,4%; p = 0,08) tra i gruppi. 79 In uno studio randomizzato che confrontava rosuvastatina con atorvastatina, simvastatina e pravastatina, è stata osservata insufficienza renale acuta in 2 dei 420 pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina. 80 L'AKI come creatinina sierica aumenta di oltre 2 volte rispetto al basale (> Grado 1, basato sui criteri AKIN) come criterio per interrompere la terapia.
4. Lesione muscolare: la miosite e la rabdomiolisi sono rare sequele della terapia con statine. Una meta-analisi di 26 studi che comprendeva quasi 130.000 pazienti ha identificato un'incidenza compresa tra 1 e 4 su 10.000 pazienti che sviluppano rabdomiolisi dopo la terapia con statine. 81 Questa meta-analisi include uno studio su 12.000 pazienti che confronta l'efficacia di simvastatina 80 mg con dosi di 20 mg. In questo studio, l'incidenza complessiva di miolisi e rabdomiolisi è stata rispettivamente di 0,5 e 0,1 per 1000 anni-persona, in cui tutti i casi di rabdomiolisi si sono verificati nella coorte ad alto dosaggio. 82 La definizione accettata di miosite è il dolore muscolare nel contesto di una concentrazione sierica di creatina chinasi superiore a 10 volte il basale del paziente.46 Gli investigatori utilizzeranno questa soglia per quantificare clinicamente la miosite, che precede il potenziale sviluppo di rabdomiolisi, nonché il criterio per interrompere la terapia.
5. Se il paziente dello studio riceve l'aspirina, come prescritto dalla sua SICU presente, la somministrazione del farmaco in studio verrà interrotta.
6. Trombocitopenia: se la conta piastrinica del paziente dello studio scende al di sotto di 50.000 uL richiedendo la trasfusione di piastrine durante la somministrazione del farmaco in studio, la somministrazione del farmaco in studio verrà interrotta. Questo sarà monitorato e registrato nel nostro registro di monitoraggio della sicurezza due volte al giorno.

Qualsiasi delle suddette regole di arresto verrà segnalata come SAE e attiverà una revisione immediata da parte del DSMB.