STAT-STAtin og Aspirin ved traumer (STAT)

Denne protokollen beskriver en fase II, pragmatisk, prospektiv, randomisert, dobbeltblind, adaptiv klinisk studie som sammenligner kombinasjon rosuvastatin og aspirinbehandling med placebo. For tiden er det ingen behandling for nedleggelse av fibrinolyse eller effektive tiltak for å forhindre makro- og mikrotrombose etter skade, og placebo er derfor akseptabelt som kontrollgruppe. Behandling for begge grupper ville ellers være ved standardbehandling, som inkluderer farmakologisk tromboembolismeprofylakse. Sikkerheten ved samtidig bruk av VTE farmakologisk profylakse med statiner og aspirin er godt dokumentert hos pasienter med hjertekirurgi.

Kvalifiserte voksne pasienter med forventet ICU-innleggelse vil bli screenet for kvalifisering i STAT-studien (se inklusjons-/eksklusjonskriterier) basert på historie, fysisk undersøkelse og kliniske data innhentet under den første behandlingen. Hvis det anses å være kvalifisert for registrering i STAT-utprøvingen, vil pasienten, deres juridisk autoriserte representant (LAR) eller deres fullmektigbeslutningstaker bli kontaktet av våre profesjonelle forskningsassistenter (PRA) på stedet for samtykke til å melde seg på studien. Kun pasienter som samtykker til innen 24 timer etter skade vil være kvalifisert for randomisering til behandlingsfasen av studien.

Ved samtykke vil det bli tatt blodprøver umiddelbart etter samtykke 6, 12, 24, 48, 72, 120 og 168 timer etter skade. Tradisjonell og tPA-Challenge TEG vil bli utført på disse prøvene for å evaluere utviklingen av de tre fibrinolyse-fenotypene. Etter å ha mottatt en ordre om profylaktisk antikoagulasjon, vil DHMC-apoteket randomisere pasienten til kontroll- eller intervensjonsarmene i studien. Randomisering vil skje ved bruk av en datamaskingenerert blokk (grupper på 20 pasienter) tilfeldig nummersekvens i forseglede, ugjennomsiktige konvolutter som oppbevares på DHMC-apoteket. Pasienter som er tilordnet intervensjonsarmen vil motta standardbehandlingsantikoagulasjon pluss de eksperimentelle kombinasjonsmedisinene (20 mg rosuvastatin daglig og 325 mg aspirin) daglig, enten oralt eller knust via sonde. Disse dosene er i samsvar med de som for tiden er anbefalt i den postoperative perioden etter hjertekirurgi. Pasienter som er tilordnet kontrollgruppen vil motta identisk utseende placebo på samme tidspunkt som forsøksgruppen enten oralt eller knust via sonde.

Helsepersonell, PRA-er og pasienter vil bli blindet for å studere allokeringsstandard for pleie-antikoagulasjon pluss kombinasjonen placebo (produsert etter utseende og gruppetildeling (dobbeltblind design).

DHMC-farmasøyten vil være oppmerksom på pasientens behandlingsarm slik at rask avblinding vil være mulig ved en uønsket hendelse som kan være relatert til en studiemedisin. Blodprøvene vil bli brukt til å overvåke for type fibrinolyse, funksjonen til de biokjemiske mediatorene av koagulasjon og potensielle bivirkninger av disse medisinene, som forklart mer detaljert nedenfor.

Studiemedisiner eller placebo vil bli administrert under innleggelse på intensivavdelingen mens pasienter får standarddosering av profylaktisk antikoagulasjon (dvs. heparin eller heparinderivater) og vil bli avbrutt samtidig med avbrudd av farmakologisk VTE-profylakse. Pasienter diagnostisert med VTE vil bli trukket tilbake fra studiemedikamentene og vil motta passende VTE-behandling i henhold til gjeldende ICU-protokoller.

Utforskerne vil overvåke funksjon/skade på lever, nyre og muskler før behandlingsstart (hvis pasienten allerede har en nylig test av disse funksjonene inntil 12 timer før behandlingsstart, vil resultatet av denne testen bli brukt for å unngå unødvendig prøvetaking), og ved slutten av behandlingen eller som klinisk nødvendig (dvs. alle kliniske indikasjoner på organdysfunksjon). Reglene for stopp er:

1. Blødning: Enhver pågående blødning som krever blodoverføring eller operasjon for å stoppe blødningen. Blødning vil bli overvåket via overvåking av de daglige målingene av hemoglobinnivåer, som er en integrert del av ICU-protokollene for traumepasienter. Studiemedisiner vil bli deaktivert og stoppet hvis det er et uforklarlig fall i hemoglobinnivået større enn 2g/dl innen 24 timer etter registreringen, noe som fører til seponering av VTE-profylakse ELLER et fall i hemoglobinnivået større enn 1g/dl daglig i tre påfølgende dager som fører til seponering av VTE-profylakse.

2. Leverdysfunksjon: Endring i leverkjemi er en sjelden følge av statinbehandling. En metaanalyse av 13 placebokontrollerte studier med nesten 50 000 pasienter undersøkte forekomsten av levertoksisitet (definert som forhøyelse av levertransaminaser større enn 3 ganger øvre normalgrense) hos pasienter som fikk statinbehandling. 77 Denne studien rapporterte forekomsten av forhøyet ASAT eller ALAT hos statinbehandlede pasienter vs placebokontroller som henholdsvis 1,14 % og 1,05 % (OR 1,25; 95 % KI 0,99

   - 1,62). Videre var det eneste individuelle legemidlet assosiert med en statistisk signifikant økning i transaminaser over et oppfølgingsintervall på over 3 år fluvastatin. Disse og nyere data har informert ekspertuttalelser, 78 som til slutt fikk FDA i 2012 til å tilbakekalle anbefalingen om at leverfunksjonstester skal overvåkes hos pasienter som tar statiner. Når det er sagt, gitt vår utsatte pasientpopulasjon, vil etterforskerne bruke den aksepterte definisjonen på 3 ganger baseline for AST-testen som kriterium for avbrudd av behandlingen;

3. Nyredysfunksjon: Mens forbigående proteinuri er observert hos pasienter som gjennomgår statinbehandling, er akutt nyreskade (AKI) en sjelden komplikasjon. Den randomiserte kontrollerte studien JUPITER som inkluderte ca. 17 000 pasienter og sammenlignet rosuvastatin med placebo, fant ingen forskjell i AKI (6,0 % v 5,4 %; p = 0,08) mellom gruppene. 79 I en randomisert studie som sammenlignet rosuvastatin med atorvastatin, simvastatin og pravastatin, ble akutt nyresvikt observert hos 2 av 420 pasienter som fikk høydose rosuvastatin. 80 AKI som serumkreatinin øker mer enn 2x av baseline (>grad 1, basert på AKIN-kriterier) som kriteriet for å avbryte behandlingen.
4. Muskelskade: Myositt og rabdomyolyse er sjeldne følgetilstander av statinbehandling. En metaanalyse av 26 studier med nesten 130 000 pasienter identifiserte en forekomst på mellom 1 og 4 per 10 000 pasienter som utvikler rabdomyolyse etter statinbehandling. 81 Denne metaanalysen inkluderer en studie av 12 000 pasienter som sammenligner effekten av simvastatin 80 mg med 20 mg doser. I denne studien var den totale forekomsten av myolyse og rabdomyolyse henholdsvis 0,5 og 0,1 per 1000 personår, der alle tilfeller av rabdomyolyse forekom i høydosekohorten. 82 Den aksepterte definisjonen av myositt er muskelsmerter ved en serumkreatinkinasekonsentrasjon som er større enn 10 ganger pasientens baseline.46 Etterforskerne vil bruke denne terskelen til å klinisk kvantifisere myositt, forut for potensiell utvikling av rabdomyolyse, samt kriteriet for å avbryte behandlingen.
5. Hvis studiepasienten mottar aspirin, som foreskrevet av deres SICU, vil administrasjonen av studiemedikamentet bli stoppet.
6. Trombocytopeni: Hvis studiepasientens blodplateantall synker til under 50 000 uL, noe som krever transfusjon av blodplater mens han mottar studiemedikamentet, vil administrasjonen av studiemedikamentet stoppes. Dette vil bli overvåket og registrert i vår sikkerhetsovervåkingslogg to ganger daglig.

Enhver av de ovennevnte stoppreglene vil bli rapportert som en SAE og vil utløse en umiddelbar gjennomgang av DSMB.