STAT-STAtin и аспирин при травмах (STAT)

Этот протокол описывает фазу II, прагматическое, проспективное, рандомизированное, двойное слепое, адаптивное клиническое исследование, сравнивающее комбинированную терапию розувастатином и аспирином с плацебо. В настоящее время не существует лечения остановки фибринолиза или эффективных мер профилактики макро- и микротромбоза после травмы, поэтому в качестве контрольной группы допустимы плацебо. В противном случае лечение для обеих групп проводилось бы по стандарту, который включает фармакологическую профилактику тромбоэмболии. Безопасность одновременного применения фармакологической профилактики ВТЭ со статинами и аспирином хорошо документирована у кардиохирургических пациентов.

Подходящие взрослые пациенты с ожидаемой госпитализацией в ОИТ будут проверены на соответствие критериям участия в исследовании STAT (см. критерии включения/исключения) на основании анамнеза, физического осмотра и клинических данных, полученных во время их первоначального лечения. Если будет признано, что пациент имеет право на участие в испытании STAT, наши профессиональные ассистенты-исследователи (PRA) на месте свяжутся с пациентом, его законным представителем (LAR) или лицом, принимающим решения, для получения согласия на участие в исследовании. Только пациенты, согласие которых получено в течение 24 часов после травмы, будут иметь право на рандомизацию для участия в лечебной фазе исследования.

При согласии образцы крови будут получены сразу же после получения согласия через 6, 12, 24, 48, 72, 120 и 168 часов после травмы. На этих образцах будет проведена традиционная и tPA-Challenge ТЭГ для оценки развития трех фенотипов фибринолиза. После получения заказа на профилактическую антикоагулянтную терапию аптека DHMC рандомизирует пациента в контрольную или интервенционную группы исследования. Рандомизация будет происходить с использованием сгенерированного компьютером блока (группы из 20 пациентов) последовательности случайных чисел в запечатанных непрозрачных конвертах, хранящихся в аптеке DHMC. Пациенты, отнесенные к группе вмешательства, будут получать стандартную антикоагулянтную терапию плюс комбинированные экспериментальные препараты (20 мг розувастатина в день и 325 мг аспирина) ежедневно либо перорально, либо в измельченном виде через зонд для кормления. Эти дозы соответствуют тем, которые в настоящее время рекомендуются в послеоперационном периоде после операции на сердце. Пациенты, отнесенные к контрольной группе, будут получать плацебо идентичного вида в те же моменты времени, что и экспериментальная группа, либо перорально, либо измельченные через зонд для кормления.

Медицинские работники, PRA и пациенты будут ослеплены для изучения распределения стандарта лечения антикоагулянтами плюс комбинированное плацебо (составлено для просмотра и группового распределения (двойной слепой дизайн).

Фармацевт DHMC будет знать о группе лечения пациента, чтобы можно было быстро снять ослепление в случае нежелательного явления, возможно, связанного с исследуемым лекарством. Образцы крови будут использоваться для мониторинга типа фибринолиза, функции биохимических медиаторов свертывания и потенциальных побочных эффектов этих лекарств, как более подробно описано ниже.

Исследуемые препараты или плацебо будут вводиться во время пребывания в отделении интенсивной терапии, пока пациенты получают стандартную дозу профилактической антикоагулянтной терапии (т. гепарином или производными гепарина) и прерывается одновременно с прерыванием фармакологической профилактики ВТЭ. Пациенты с диагнозом ВТЭ будут исключены из исследуемых препаратов и получат соответствующее лечение ВТЭ в соответствии с текущими протоколами интенсивной терапии.

Исследователи будут контролировать функцию/повреждение печени, почек и мышц до начала терапии (если пациент уже прошел недавнее исследование этих функций за 12 часов до начала терапии, результат этого теста будет использоваться, чтобы избежать ненужный забор проб), а также по окончании терапии или по клиническим показаниям (т. е. любые клинические признаки органной дисфункции). Правила остановки:

1. Кровотечение: Любое продолжающееся кровотечение, требующее переливания крови или оперативного вмешательства для остановки кровотечения. Кровотечение будет отслеживаться путем мониторинга ежедневных измерений уровня гемоглобина, которые являются неотъемлемой частью протоколов отделения интенсивной терапии для пациентов с травмами. Исследуемые препараты будут разоблачены и остановлены, если в течение 24 часов после включения происходит необъяснимое падение уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл, что приводит к прекращению профилактики ВТЭ, ИЛИ падение уровня гемоглобина более чем на 1 г/дл в день в течение трех дней подряд приводит к прекращение профилактики ВТЭ.

2. Дисфункция печени: изменение биохимических показателей печени является редким последствием терапии статинами. В метаанализе 13 плацебо-контролируемых исследований, включавших около 50 000 пациентов, изучалась частота гепатотоксичности (определяемой как повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) у пациентов, получающих терапию статинами. 77 В этом исследовании сообщалось о частоте повышения уровня АСТ или АЛТ у пациентов, получавших статины, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо, как 1,14% и 1,05% соответственно (ОШ 1,25; 95% ДИ 0,99).

   - 1,62). Кроме того, единственным отдельным препаратом, связанным со статистически значимым повышением уровня трансаминаз в течение периода наблюдения, превышающего 3 года, был флувастатин. Эти и более свежие данные легли в основу мнения экспертов, 78 что в конечном итоге побудило FDA в 2012 г. отменить рекомендацию о мониторинге показателей функции печени у пациентов, принимающих статины. Тем не менее, учитывая нашу популяцию пациентов из группы риска, исследователи будут использовать принятое определение 3-кратного исходного уровня теста AST в качестве критерия прерывания терапии;

3. Почечная дисфункция: несмотря на то, что у пациентов, проходящих терапию статинами, наблюдалась преходящая протеинурия, острая почечная недостаточность (ОПП) является редким осложнением. Рандомизированное контролируемое исследование JUPITER, включавшее около 17 000 пациентов и сравнивавшее розувастатин с плацебо, не выявило различий в ОПП (6,0% против 5,4%; p = 0,08) между группами. 79 В рандомизированном исследовании, в котором сравнивали розувастатин с аторвастатином, симвастатином и правастатином, острая почечная недостаточность наблюдалась у 2 из 420 пациентов, получавших высокие дозы розувастатина. 80 ОПП как повышение креатинина сыворотки более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем (> степень 1, на основе критериев AKIN) в качестве критерия для прерывания терапии.
4. Повреждение мышц: миозит и рабдомиолиз являются редкими последствиями терапии статинами. Метаанализ 26 исследований, включающих около 130 000 пациентов, выявил частоту развития рабдомиолиза у 1–4 на 10 000 пациентов после терапии статинами. 81 Этот метаанализ включает исследование 12 000 пациентов, сравнивающее эффективность симвастатина в дозах 80 мг и 20 мг. В этом исследовании общая частота миолиза и рабдомиолиза составила 0,5 и 0,1 на 1000 человеко-лет соответственно, при этом все случаи рабдомиолиза произошли в когорте, получавшей высокие дозы. 82 Общепринятым определением миозита является мышечная боль при концентрации креатинкиназы в сыворотке, превышающей исходный уровень пациента более чем в 10 раз.46 Исследователи будут использовать этот порог для клинической количественной оценки миозита, предшествующего потенциальному развитию рабдомиолиза, а также в качестве критерия для прерывания терапии.
5. Если исследуемый пациент получает аспирин в соответствии с предписаниями лечащего врача в отделении интенсивной терапии, введение исследуемого препарата будет прекращено.
6. Тромбоцитопения: если количество тромбоцитов у исследуемого пациента снижается ниже 50 000 мкл, что требует переливания тромбоцитов во время приема исследуемого препарата, прием исследуемого препарата будет прекращен. Это будет контролироваться и регистрироваться в нашем журнале мониторинга безопасности два раза в день.

Любое из вышеупомянутых правил остановки будет сообщено как SAE и вызовет немедленную проверку со стороны DSMB.