STAT-STatina y Aspirina en Trauma (STAT)

Este protocolo describe un ensayo clínico de Fase II, pragmático, prospectivo, aleatorizado, doble ciego y adaptativo que compara la terapia combinada de rosuvastatina y aspirina con el placebo. Actualmente, no existe un tratamiento para el cierre de la fibrinólisis o medidas efectivas para prevenir la macro y microtrombosis posterior a la lesión, por lo tanto, los placebos son aceptables como grupo de control. De lo contrario, el tratamiento para ambos grupos sería el estándar de atención, que incluye la profilaxis farmacológica del tromboembolismo. La seguridad del uso concomitante de profilaxis farmacológica de TEV con estatinas y aspirina está bien documentada en pacientes de cirugía cardíaca.

Los pacientes adultos elegibles con admisión anticipada en la UCI serán evaluados para determinar su elegibilidad en el ensayo STAT (consulte los criterios de inclusión/exclusión) en función de la historia clínica, el examen físico y los datos clínicos obtenidos durante su tratamiento inicial. Si se considera elegible para la inscripción en el ensayo STAT, nuestros asistentes profesionales de investigación (PRA) en el sitio se comunicarán con el paciente, su representante legalmente autorizado (LAR) o su apoderado para tomar decisiones para obtener el consentimiento para inscribirse en el estudio. Solo los pacientes para los que se obtenga el consentimiento dentro de las 24 horas posteriores a la lesión serán elegibles para la aleatorización en la fase de tratamiento del estudio.

Con el consentimiento, se obtendrán muestras de sangre inmediatamente después del consentimiento a las 6, 12, 24, 48, 72, 120 y 168 horas después de la lesión. Se realizará TEG tradicional y tPA-Challenge en estas muestras para evaluar el desarrollo de los tres fenotipos de fibrinólisis. Al recibir una orden de anticoagulación profiláctica, la farmacia de DHMC asignará al paciente al azar a los brazos de control o de intervención del estudio. La aleatorización ocurrirá utilizando una secuencia de números aleatorios de bloques generados por computadora (grupos de 20 pacientes) en sobres opacos sellados mantenidos en la farmacia de DHMC. Los pacientes asignados al brazo de intervención recibirán la anticoagulación estándar de atención más la combinación de medicamentos experimentales (20 mg de rosuvastatina al día y 325 mg de aspirina) al día, ya sea por vía oral o triturada a través de una sonda de alimentación. Estas dosis son consistentes con las actualmente recomendadas en el postoperatorio de cirugía cardiaca. Los pacientes asignados al grupo de control recibirán placebos de aspecto idéntico en los mismos puntos de tiempo que el grupo experimental, ya sea por vía oral o triturados a través de una sonda de alimentación.

Los proveedores de atención médica, los PRA y los pacientes estarán cegados al estándar de atención anticoagulante de la asignación del estudio más los placebos combinados (producidos para observar y asignar grupos (diseño doble ciego).

El farmacéutico de DHMC estará al tanto del brazo de tratamiento del paciente para que sea posible un desenmascaramiento rápido en el caso de un evento adverso posiblemente relacionado con un medicamento del estudio. Las muestras de sangre se utilizarán para controlar el tipo de fibrinólisis, la función de los mediadores bioquímicos de la coagulación y los posibles efectos secundarios de estos medicamentos, como se explica con más detalle a continuación.

Los medicamentos del estudio o el placebo se administrarán durante el ingreso en la UCI mientras los pacientes reciben la dosificación estándar de atención de anticoagulación profiláctica (es decir, heparina o derivados de heparina) y se interrumpirá junto con la interrupción de la profilaxis farmacológica de TEV. Los pacientes diagnosticados con TEV serán retirados de los medicamentos del estudio y recibirán el tratamiento adecuado para TEV según los protocolos actuales de la UCI.

Los investigadores controlarán la función/daño hepático, renal y muscular antes de iniciar la terapia (si el paciente ya tiene una prueba reciente de estas funciones hasta 12 horas antes del inicio de la terapia, el resultado de esta prueba se utilizará para evitar muestreo innecesario), y al final de la terapia o según sea clínicamente necesario (es decir, cualquier indicación clínica de disfunción orgánica). Las reglas de parada son:

1. Sangrado: cualquier sangrado continuo que requiera una transfusión de sangre o un procedimiento quirúrgico para detener el sangrado. El sangrado se controlará mediante el control de las mediciones diarias de los niveles de hemoglobina, que son una parte integral de los protocolos de la UCI para pacientes con traumatismos. Los medicamentos del estudio no serán enmascarados y se suspenderán si hay una caída inexplicable en el nivel de hemoglobina superior a 2 g/dl dentro de las 24 horas posteriores a la inscripción que provoque la interrupción de la profilaxis para TEV O una caída en el nivel de hemoglobina superior a 1 g/dl diario durante tres días consecutivos que conduzca a interrupción de la profilaxis de TEV.

2. Disfunción hepática: la alteración de la química hepática es una secuela rara del tratamiento con estatinas. Un metanálisis de 13 ensayos controlados con placebo que incorporó a casi 50 000 pacientes examinó la incidencia de toxicidad hepática (definida como elevación de las transaminasas hepáticas más de 3 veces el límite superior normal) en pacientes que reciben terapia con estatinas. 77 Este estudio informó que la incidencia de AST o ALT elevados en pacientes tratados con estatinas frente a controles con placebo fue del 1,14 % y el 1,05 %, respectivamente (OR 1,25; IC del 95 %: 0,99

   - 1.62). Además, el único fármaco individual asociado con una elevación estadísticamente significativa de las transaminasas durante un intervalo de seguimiento superior a 3 años fue la fluvastatina. Estos y otros datos más recientes han informado la opinión de expertos, 78 lo que finalmente llevó a la FDA en 2012 a revocar la recomendación de monitorear las pruebas de función hepática en pacientes que toman estatinas. Dicho esto, dada nuestra población de pacientes en riesgo, los investigadores utilizarán la definición aceptada de 3 veces el valor inicial de la prueba AST como criterio para la interrupción de la terapia;

3. Disfunción renal: si bien se ha observado proteinuria transitoria en pacientes que reciben tratamiento con estatinas, la lesión renal aguda (IRA) es una complicación rara. El ensayo controlado aleatorizado JUPITER que incorporó aproximadamente 17 000 pacientes y comparó la rosuvastatina con el placebo no encontró diferencias en la LRA (6,0 % frente a 5,4 %; p = 0,08) entre los grupos. 79 En un ensayo aleatorizado que comparó la rosuvastatina con la atorvastatina, la simvastatina y la pravastatina, se observó insuficiencia renal aguda en 2 de 420 pacientes que recibieron dosis altas de rosuvastatina. 80 El AKI como aumento de la creatinina sérica superior a 2x del valor inicial (>Grado 1, según los criterios AKIN) como criterio para interrumpir la terapia.
4. Lesión muscular: La miositis y la rabdomiolisis son secuelas raras del tratamiento con estatinas. Un metanálisis de 26 estudios que incorporaron a casi 130 000 pacientes identificó una incidencia de entre 1 y 4 por cada 10 000 pacientes que desarrollaron rabdomiólisis después de la terapia con estatinas. 81 Este metanálisis incluye un estudio de 12 000 pacientes que compara la eficacia de 80 mg de simvastatina con dosis de 20 mg. En este estudio, la incidencia global de miólisis y rabdomiólisis fue de 0,5 y 0,1 por 1000 años-persona, respectivamente, en el que todos los casos de rabdomiólisis ocurrieron en la cohorte de dosis alta. 82 La definición aceptada de miositis es el dolor muscular en el contexto de una concentración sérica de creatina quinasa superior a 10 veces la línea base del paciente.46 Los investigadores utilizarán este umbral para cuantificar clínicamente la miositis, que precede al posible desarrollo de rabdomiólisis, así como el criterio para interrumpir el tratamiento.
5. Si el paciente del estudio recibe aspirina, según lo prescrito por su asistente SICU, se detendrá la administración del fármaco del estudio.
6. Trombocitopenia: si el recuento de plaquetas del paciente del estudio disminuye por debajo de 50 000 uL y requiere una transfusión de plaquetas mientras recibe el fármaco del estudio, se suspenderá la administración del fármaco del estudio. Esto será monitoreado y registrado en nuestro registro de monitoreo de seguridad dos veces al día.

Cualquiera de las reglas de suspensión mencionadas anteriormente se informará como SAE y desencadenará una revisión inmediata por parte del DSMB.