STAT-STatyna i aspiryna w urazach (STAT)

Niniejszy protokół opisuje pragmatyczne, prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, adaptacyjne badanie kliniczne fazy II, porównujące skojarzoną terapię rozuwastatyną i aspiryną z placebo. Obecnie nie ma leczenia zatrzymania fibrynolizy ani skutecznych środków zapobiegających makro- i mikrozakrzepicy pourazowej, dlatego placebo jest dopuszczalne jako grupa kontrolna. W przeciwnym razie leczenie dla obu grup byłoby zgodne ze standardem opieki, która obejmuje farmakologiczną profilaktykę choroby zakrzepowo-zatorowej. Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania farmakologicznej profilaktyki ŻChZZ ze statynami i aspiryną jest dobrze udokumentowane u pacjentów po zabiegach kardiochirurgicznych.

Kwalifikujący się dorośli pacjenci z przewidywanym przyjęciem na OIOM zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kwalifikacji do badania STAT (patrz kryteria włączenia/wyłączenia) na podstawie wywiadu, badania fizykalnego i danych klinicznych uzyskanych podczas ich początkowego leczenia. Jeśli zostanie uznany za kwalifikującego się do włączenia do badania STAT, pacjent, jego prawnie upoważniony przedstawiciel (LAR) lub osoba podejmująca decyzje w imieniu pełnomocnika skontaktują się z naszymi na miejscu profesjonalnymi asystentami badawczymi (PRA) w celu uzyskania zgody na włączenie do badania. Tylko pacjenci, u których uzyskano zgodę w ciągu 24 godzin po urazie, będą kwalifikować się do randomizacji do fazy leczenia badania.

Po wyrażeniu zgody próbki krwi będą pobierane niezwłocznie po wyrażeniu zgody po 6, 12, 24, 48, 72, 120 i 168 godzinach od urazu. Na tych próbkach zostanie przeprowadzona tradycyjna i tPA-Challenge TEG w celu oceny rozwoju trzech fenotypów fibrynolizy. Po otrzymaniu zamówienia na profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe apteka DHMC losowo przydzieli pacjenta do grupy kontrolnej lub interwencyjnej badania. Randomizacja nastąpi przy użyciu wygenerowanej komputerowo sekwencji liczb losowych blokowych (grupy 20 pacjentów) w zapieczętowanych, nieprzezroczystych kopertach przechowywanych w aptece DHMC. Pacjenci przydzieleni do grupy interwencyjnej będą otrzymywali standardową terapię przeciwkrzepliwą oraz kombinację leków eksperymentalnych (20 mg rozuwastatyny dziennie i 325 mg aspiryny) codziennie doustnie lub zmiażdżoną przez zgłębnik. Dawki te są zgodne z obecnie zalecanymi w okresie pooperacyjnym po operacjach kardiochirurgicznych. Pacjenci przydzieleni do grupy kontrolnej otrzymają identycznie wyglądające placebo w tych samych punktach czasowych, co grupa eksperymentalna, doustnie lub zmiażdżone przez sondę.

Podmioty świadczące opiekę zdrowotną, PRA i pacjenci będą zaślepieni co do standardu przydziału do badania dotyczącego leczenia przeciwkrzepliwego plus kombinacji placebo (wyprodukowane w celu spojrzenia i przydziału do grupy (projekt z podwójnie ślepą próbą).

Farmaceuta DHMC będzie świadomy grupy leczenia pacjenta, tak aby możliwe było szybkie odślepienie w przypadku zdarzenia niepożądanego prawdopodobnie związanego z badanym lekiem. Próbki krwi zostaną wykorzystane do monitorowania typu fibrynolizy, funkcji biochemicznych mediatorów krzepnięcia i potencjalnych skutków ubocznych tych leków, jak wyjaśniono bardziej szczegółowo poniżej.

Badane leki lub placebo będą podawane podczas przyjęcia na OIOM, podczas gdy pacjenci otrzymują standardowe dawkowanie profilaktycznej antykoagulacji (tj. heparyna lub pochodne heparyny) i zostanie przerwana jednocześnie z przerwaniem farmakologicznej profilaktyki ŻChZZ. Pacjenci, u których zdiagnozowano ŻChZZ, zostaną odstawieni od badanych leków i otrzymają odpowiednie leczenie ŻChZZ zgodnie z aktualnymi protokołami OIOM.

Badacze będą monitorować czynność/uszkodzenie wątroby, nerek i mięśni przed rozpoczęciem terapii (jeśli pacjent ma już ostatnio wykonane badanie tych czynności do 12 godzin przed rozpoczęciem terapii, wynik tego badania zostanie wykorzystany w celu uniknięcia niepotrzebne pobieranie próbek) oraz po zakończeniu terapii lub gdy jest to klinicznie konieczne (tj. wszelkie kliniczne wskazania dysfunkcji narządu). Zasady zatrzymania to:

1. Krwawienie: Każde trwające krwawienie wymagające transfuzji krwi lub procedury operacyjnej w celu zatrzymania krwawienia. Krwawienie będzie monitorowane poprzez monitorowanie codziennych pomiarów poziomu hemoglobiny, które są integralną częścią protokołów OIOM dla pacjentów urazowych. Badane leki zostaną odślepione i zatrzymane, jeśli wystąpi niewyjaśniony spadek poziomu hemoglobiny większy niż 2 g/dl w ciągu 24 godzin po włączeniu prowadzący do przerwania profilaktyki ŻChZZ LUB spadek poziomu hemoglobiny większy niż 1 g/dl dziennie przez trzy kolejne dni prowadzący do przerwanie profilaktyki ŻChZZ.

2. Dysfunkcja wątroby: Zmiany w chemii wątroby są rzadkim następstwem leczenia statynami. Metaanaliza 13 badań kontrolowanych placebo, w których wzięło udział prawie 50 000 pacjentów, dotyczyła częstości występowania toksycznego działania na wątrobę (definiowanego jako zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy) u pacjentów otrzymujących statyny. 77 W badaniu tym częstość występowania podwyższonej aktywności AspAT lub AlAT u pacjentów leczonych statynami w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo wyniosła odpowiednio 1,14% i 1,05% (OR 1,25; 95% CI 0,99

   - 1,62). Ponadto jedynym pojedynczym lekiem związanym ze statystycznie istotnym wzrostem aktywności aminotransferaz w okresie obserwacji przekraczającym 3 lata była fluwastatyna. Te i nowsze dane stanowiły podstawę opinii ekspertów, 78 co ostatecznie skłoniło FDA w 2012 r. do wycofania zalecenia, aby u pacjentów przyjmujących statyny monitorować testy czynnościowe wątroby. To powiedziawszy, biorąc pod uwagę naszą populację pacjentów z grupy ryzyka, badacze zastosują przyjętą definicję 3-krotności wartości wyjściowej testu AST jako kryterium przerwania terapii;

3. Zaburzenia czynności nerek: Podczas gdy u pacjentów leczonych statynami obserwowano przemijający białkomocz, ostre uszkodzenie nerek (AKI) jest rzadkim powikłaniem. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu JUPITER obejmującym około 17 000 pacjentów porównującym rozuwastatynę z placebo nie stwierdzono różnic w AKI (6,0% vs 5,4%; p = 0,08) między grupami. 79 W randomizowanym badaniu porównującym rozuwastatynę z atorwastatyną, symwastatyną i prawastatyną ostrą niewydolność nerek zaobserwowano u 2 z 420 pacjentów otrzymujących rozuwastatynę w dużych dawkach. 80 AKI jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy większy niż 2x w stosunku do wartości początkowej (>stopień 1, na podstawie kryteriów AKIN) jako kryterium przerwania terapii.
4. Uraz mięśni: Zapalenie mięśni i rabdomioliza są rzadkimi następstwami leczenia statynami. Metaanaliza 26 badań obejmujących prawie 130 000 pacjentów wykazała, że ​​częstość występowania rabdomiolizy po leczeniu statynami wynosi od 1 do 4 na 10 000 pacjentów. 81 Ta metaanaliza obejmuje badanie 12 000 pacjentów porównujące skuteczność symwastatyny w dawce 80 mg i dawki 20 mg. W tym badaniu ogólna częstość występowania miolizy i rabdomiolizy wynosiła odpowiednio 0,5 i 0,1 na 1000 osobolat, przy czym wszystkie przypadki rabdomiolizy wystąpiły w kohorcie otrzymującej duże dawki. 82 Przyjętą definicją zapalenia mięśni jest ból mięśni przy stężeniu kinazy kreatynowej w surowicy powyżej 10-krotności wartości wyjściowej pacjenta.46 Badacze wykorzystają ten próg do klinicznej ilościowej oceny zapalenia mięśni poprzedzającego potencjalny rozwój rabdomiolizy, a także kryterium przerwania terapii.
5. Jeśli badany pacjent otrzymuje aspirynę zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego w SICU, podawanie badanego leku zostanie przerwane.
6. Małopłytkowość: Jeśli liczba płytek krwi u badanego pacjenta spadnie poniżej 50 000 uL i będzie wymagać transfuzji płytek krwi podczas przyjmowania badanego leku, podawanie badanego leku zostanie przerwane. Będzie to monitorowane i rejestrowane w naszym dzienniku monitorowania bezpieczeństwa dwa razy dziennie.

Każda z wyżej wymienionych zasad zatrzymania zostanie zgłoszona jako SAE i spowoduje natychmiastową weryfikację przez DSMB.