STAT-STAtine en aspirine bij trauma (STAT)

Dit protocol beschrijft een pragmatische, prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, adaptieve klinische fase II-studie waarin de combinatie van rosuvastatine en aspirinetherapie wordt vergeleken met placebo. Momenteel is er geen behandeling voor stopzetting van fibrinolyse of effectieve maatregelen om macro- en microtrombose na verwonding te voorkomen, dus placebo's zijn acceptabel als controlegroep. Behandeling voor beide groepen zou anders volgens de standaardbehandeling zijn, waaronder farmacologische profylaxe van trombo-embolie. De veiligheid van gelijktijdig gebruik van farmacologische profylaxe van VTE met statines en aspirine is goed gedocumenteerd bij patiënten die een hartoperatie hebben ondergaan.

In aanmerking komende volwassen patiënten met verwachte IC-opname zullen worden gescreend op geschiktheid in de STAT-studie (zie inclusie-/uitsluitingscriteria) op basis van anamnese, lichamelijk onderzoek en klinische gegevens verkregen tijdens hun initiële behandeling. Als de patiënt in aanmerking komt voor deelname aan de STAT-studie, zal de patiënt, zijn wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) of zijn gevolmachtigde beslisser worden gecontacteerd door onze on-site professionele onderzoeksassistenten (PRA's) voor toestemming om zich in te schrijven voor de studie. Alleen patiënten voor wie binnen 24 uur na het letsel toestemming is verkregen, komen in aanmerking voor randomisatie in de behandelingsfase van het onderzoek.

Na toestemming worden bloedmonsters genomen onmiddellijk na toestemming op 6, 12, 24, 48, 72, 120 en 168 uur na het letsel. Traditionele en tPA-Challenge TEG zullen worden uitgevoerd op deze monsters om de ontwikkeling van de drie fenotypes van fibrinolyse te evalueren. Na ontvangst van een bestelling voor profylactische antistolling, zal de DHMC-apotheek de patiënt willekeurig verdelen over de controle- of interventie-armen van de studie. Randomisatie zal plaatsvinden met behulp van een door de computer gegenereerde blok (groepen van 20 patiënten) willekeurige nummerreeks in verzegelde, ondoorzichtige enveloppen die worden bewaard in de DHMC-apotheek. Patiënten die zijn toegewezen aan de interventie-arm krijgen de standaard antistolling plus de combinatie van experimentele medicijnen (20 mg rosuvastatine per dag en 325 mg aspirine) per dag, oraal of geplet via een voedingssonde. Deze doses komen overeen met de doses die momenteel worden aanbevolen in de postoperatieve periode na hartchirurgie. Patiënten die aan de controlegroep zijn toegewezen, krijgen identiek uitziende placebo's op dezelfde tijdstippen als de experimentele groep, hetzij oraal of geplet via een voedingssonde.

Zorgverleners, PRA's en patiënten zullen geblindeerd worden voor de studietoewijzing standaard van zorg antistolling plus de combinatie placebo's (geproduceerd om te kijken en groepstoewijzing (dubbelblind ontwerp).

De DHMC-apotheker zal op de hoogte zijn van de behandelarm van de patiënt, zodat snelle deblindering mogelijk is in het geval van een bijwerking die mogelijk verband houdt met een studiemedicatie. De bloedmonsters zullen worden gebruikt om het type fibrinolyse, de functie van de biochemische stollingsmediatoren en mogelijke bijwerkingen van deze medicijnen te controleren, zoals hieronder in meer detail wordt uitgelegd.

Studiemedicatie of placebo zal worden toegediend tijdens IC-opname terwijl patiënten de standaarddosering van profylactische antistolling krijgen (d.w.z. heparine of heparine-derivaten) en zal gelijktijdig met de onderbreking van de farmacologische VTE-profylaxe worden onderbroken. Patiënten bij wie VTE is vastgesteld, zullen worden teruggetrokken uit de onderzoeksgeneesmiddelen en zullen de juiste VTE-behandeling krijgen volgens de huidige ICU-protocollen.

De onderzoekers zullen de functie/beschadiging van lever, nieren en spieren controleren voordat de therapie wordt gestart (als de patiënt al een recente test van deze functies heeft ondergaan tot 12 uur voorafgaand aan de start van de therapie, zal het resultaat van deze test worden gebruikt om te voorkomen onnodige bemonstering), en aan het einde van de therapie of indien klinisch noodzakelijk (d.w.z. alle klinische indicaties van orgaandisfunctie). Stoppen met regels zijn:

1. Bloeden: elke aanhoudende bloeding die bloedtransfusie of een operatieve ingreep vereist om het bloeden te stoppen. Bloedingen worden gemonitord via monitoring van de dagelijkse metingen van hemoglobinewaarden, die een integraal onderdeel zijn van de IC-protocollen voor traumapatiënten. Studiemedicatie wordt gedeblindeerd en stopgezet als er binnen 24 uur na inschrijving een onverklaarbare daling van het hemoglobinegehalte van meer dan 2 g/dl optreedt, wat leidt tot stopzetting van VTE-profylaxe OF een daling van het hemoglobinegehalte van meer dan 1 g/dl per dag gedurende drie opeenvolgende dagen, wat leidt tot stopzetting van VTE-profylaxe.

2. Leverdisfunctie: verandering in leverchemie is een zeldzaam gevolg van statinetherapie. Een meta-analyse van 13 placebogecontroleerde onderzoeken met bijna 50.000 patiënten onderzocht de incidentie van levertoxiciteit (gedefinieerd als verhoging van levertransaminasen van meer dan 3 keer de bovengrens van normaal) bij patiënten die statinetherapie kregen. 77 Deze studie rapporteerde de incidentie van verhoogde ASAT of ALAT bij met statines behandelde patiënten versus placebocontroles als respectievelijk 1,14% en 1,05% (OR 1,25; 95% BI 0,99).

   - 1.62). Verder was fluvastatine het enige individuele geneesmiddel dat in verband werd gebracht met een statistisch significante verhoging van transaminasen gedurende een follow-upinterval van meer dan 3 jaar. Deze en recentere gegevens hebben de mening van deskundigen gevormd, 78 die uiteindelijk de FDA ertoe brachten in 2012 de aanbeveling in te trekken dat leverfunctietesten moeten worden gecontroleerd bij patiënten die statines gebruiken. Dat gezegd hebbende, gezien onze risicopatiëntenpopulatie, zullen de onderzoekers de geaccepteerde definitie van 3 keer de basislijn van de AST-test gebruiken als criterium voor onderbreking van de therapie;

3. Nierdisfunctie: hoewel voorbijgaande proteïnurie is waargenomen bij patiënten die statinetherapie ondergaan, is acuut nierletsel (AKI) een zeldzame complicatie. De gerandomiseerde gecontroleerde JUPITER-studie met ongeveer 17.000 patiënten waarin rosuvastatine werd vergeleken met placebo vond geen verschil in AKI (6,0% v 5,4%; p = 0,08) tussen de groepen. 79 In een gerandomiseerde studie waarin rosuvastatine werd vergeleken met atorvastatine, simvastatine en pravastatine, werd acuut nierfalen waargenomen bij 2 van de 420 patiënten die een hoge dosis rosuvastatine kregen. 80 De AKI als serumcreatininestijging van meer dan 2x de uitgangswaarde (>Graad 1, gebaseerd op AKIN-criteria) als criterium om de therapie te onderbreken.
4. Spierbeschadiging: Myositis en rabdomyolyse zijn zeldzame gevolgen van statinetherapie. Een meta-analyse van 26 onderzoeken met bijna 130.000 patiënten identificeerde een incidentie van tussen de 1 en 4 op de 10.000 patiënten die rabdomyolyse ontwikkelden na statinetherapie. 81 Deze meta-analyse omvat een studie van 12.000 patiënten waarbij de werkzaamheid van simvastatine 80 mg werd vergeleken met doses van 20 mg. In deze studie was de totale incidentie van myolyse en rabdomyolyse respectievelijk 0,5 en 0,1 per 1000 persoonsjaren, waarbij alle gevallen van rabdomyolyse optraden in het cohort met de hoge dosis. 82 De geaccepteerde definitie van myositis is spierpijn bij een serumcreatinekinaseconcentratie van meer dan 10 keer de uitgangswaarde van de patiënt.46 De onderzoekers zullen deze drempel gebruiken om myositis, voorafgaand aan de mogelijke ontwikkeling van rabdomyolyse, klinisch te kwantificeren, evenals het criterium om de therapie te onderbreken.
5. Als de onderzoekspatiënt aspirine krijgt, zoals voorgeschreven door de aanwezige SICU, wordt de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel stopgezet.
6. Trombocytopenie: Als het aantal bloedplaatjes van de studiepatiënt daalt tot onder de 50.000 µl, waardoor transfusie van bloedplaatjes nodig is tijdens de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, wordt de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel stopgezet. Dit wordt gemonitord en vastgelegd in ons tweemaal daags logboek voor veiligheidsmonitoring.

Alle bovengenoemde stopregels worden gerapporteerd als een SAE en leiden tot een onmiddellijke beoordeling door de DSMB.