STAT-STAtin og aspirin ved traumer (STAT)

Denne protokol beskriver et fase II, pragmatisk, prospektivt, randomiseret, dobbeltblindet, adaptivt klinisk forsøg, der sammenligner kombinationsbehandling med rosuvastatin og aspirin med placebo. I øjeblikket er der ingen behandling for nedlukning af fibrinolyse eller effektive foranstaltninger til at forhindre makro- og mikrotrombose efter skade, og placebo er derfor acceptable som kontrolgruppe. Behandling for begge grupper ville ellers være ved standardbehandling, som omfatter farmakologisk tromboemboliprofylakse. Sikkerheden ved samtidig brug af VTE farmakologisk profylakse med statiner og aspirin er veldokumenteret hos hjertekirurgiske patienter.

Kvalificerede voksne patienter med forventet ICU-indlæggelse vil blive screenet for egnethed i STAT-studiet (se inklusions-/eksklusionskriterier) baseret på historie, fysisk undersøgelse og kliniske data opnået under deres indledende behandling. Hvis patienten, deres lovligt autoriserede repræsentant (LAR) eller deres fuldmægtige beslutningstager anses for at være berettiget til tilmelding til STAT-forsøget, kontaktes af vores on-site professionelle forskningsassistenter (PRA'er) for at få samtykke til at tilmelde sig undersøgelsen. Kun patienter, for hvem der opnås samtykke inden for 24 timer efter skaden, vil være berettiget til randomisering i undersøgelsens behandlingsfase.

Ved samtykke vil der blive taget blodprøver umiddelbart efter samtykke 6, 12, 24, 48, 72, 120 og 168 timer efter skaden. Traditionel og tPA-Challenge TEG vil blive udført på disse prøver for at evaluere udviklingen af ​​de tre fibrinolyse-fænotyper. Efter at have modtaget en ordre på profylaktisk antikoagulering vil DHMC-apoteket randomisere patienten til undersøgelsens kontrol- eller interventionsarme. Randomisering vil ske ved hjælp af en computergenereret blok (grupper af 20 patienter) tilfældig talsekvens i forseglede, uigennemsigtige kuverter, der opbevares på DHMC-apoteket. Patienter, der er tilknyttet interventionsarmen, vil modtage standardbehandlings-antikoagulation plus de eksperimentelle kombinationslægemidler (20 mg rosuvastatin dagligt og 325 mg aspirin) dagligt, enten oralt eller knust via sonde. Disse doser er i overensstemmelse med dem, der i øjeblikket anbefales i den postoperative periode efter hjertekirurgi. Patienter tildelt kontrolgruppen vil modtage identisk udseende placebo på samme tidspunkter som forsøgsgruppen enten oralt eller knust via sonde.

Sundhedsudbydere, PRA'er og patienter vil blive blindet for at studere allokeringsstandarden for pleje antikoagulering plus kombinationen placebo (fremstillet til udseende og gruppetildeling (dobbeltblindt design).

DHMC-farmaceuten vil være opmærksom på patientens behandlingsarm, således at hurtig afblænding vil være mulig i tilfælde af en uønsket hændelse, der muligvis er relateret til en undersøgelsesmedicin. Blodprøverne vil blive brugt til at overvåge for typen af ​​fibrinolyse, funktionen af ​​de biokemiske mediatorer af koagulation og potentielle bivirkninger af disse medikamenter, som forklaret mere detaljeret nedenfor.

Undersøgelsesmedicin eller placebo vil blive administreret under ICU-indlæggelse, mens patienter modtager standardbehandlingsdosering af profylaktisk antikoagulering (dvs. heparin eller heparin-derivater) og vil blive afbrudt samtidig med afbrydelse af farmakologisk VTE-profylakse. Patienter diagnosticeret med VTE vil blive trukket tilbage fra undersøgelsesmedicinen og vil modtage den passende VTE-behandling i henhold til gældende ICU-protokoller.

Efterforskerne vil overvåge funktion/skade af lever, nyre og muskler før påbegyndelse af behandlingen (hvis patienten allerede har en nylig test af disse funktioner op til 12 timer før påbegyndelse af behandlingen, vil resultatet af denne test blive brugt til at undgå unødvendig prøveudtagning) og ved afslutningen af ​​terapien eller som klinisk nødvendigt (dvs. enhver klinisk indikation på organdysfunktion). Stopregler er:

1. Blødning: Enhver igangværende blødning, der kræver blodtransfusion eller operation for at stoppe blødningen. Blødning vil blive monitoreret via monitorering af de daglige målinger af hæmoglobinniveauer, som er en integreret del af ICU-protokollerne for traumepatienter. Undersøgelsesmedicin vil blive afblændet og stoppet, hvis der er et uforklarligt fald i hæmoglobinniveauet på mere end 2g/dl inden for 24 timer efter indskrivning, hvilket fører til seponering af VTE-profylakse ELLER et fald i hæmoglobinniveauet større end 1g/dl dagligt i tre på hinanden følgende dage, hvilket fører til seponering af VTE-profylakse.

2. Leverdysfunktion: Ændring i leverkemi er en sjælden følgetilstand af statinbehandling. En meta-analyse af 13 placebokontrollerede forsøg med næsten 50.000 patienter undersøgte forekomsten af ​​levertoksicitet (defineret som forhøjelse af levertransaminaser på mere end 3 gange den øvre normalgrænse) hos patienter, der fik statinbehandling. 77 Denne undersøgelse rapporterede forekomsten af ​​forhøjet ASAT eller ALAT hos statinbehandlede patienter versus placebokontroller som henholdsvis 1,14 % og 1,05 % (OR 1,25; 95 % CI 0,99

   - 1,62). Ydermere var det eneste individuelle lægemiddel forbundet med en statistisk signifikant stigning i transaminaser over et opfølgningsinterval på over 3 år fluvastatin. Disse og nyere data har informeret ekspertudtalelser, 78 som i sidste ende fik FDA i 2012 til at tilbagekalde anbefalingen om, at leverfunktionsprøver skal overvåges hos patienter, der tager statiner. Når det er sagt, i betragtning af vores udsatte patientpopulation, vil efterforskerne bruge den accepterede definition på 3 gange baseline for AST-testen som kriteriet for afbrydelse af behandlingen;

3. Renal dysfunktion: Mens forbigående proteinuri er blevet observeret hos patienter i statinbehandling, er akut nyreskade (AKI) en sjælden komplikation. Det randomiserede kontrollerede JUPITER-studie, der omfattede ca. 17.000 patienter og sammenlignede rosuvastatin med placebo, fandt ingen forskel i AKI (6,0 % mod 5,4 %; p = 0,08) mellem grupperne. 79 I et randomiseret forsøg, der sammenlignede rosuvastatin med atorvastatin, simvastatin og pravastatin, blev der observeret akut nyresvigt hos 2 ud af 420 patienter, der fik højdosis rosuvastatin. 80 AKI som serumkreatinin stiger mere end 2x af baseline (>grad 1, baseret på AKIN-kriterier) som kriteriet for at afbryde behandlingen.
4. Muskelskade: Myositis og rhabdomyolyse er sjældne følgesygdomme af statinbehandling. En meta-analyse af 26 undersøgelser med næsten 130.000 patienter identificerede en forekomst på mellem 1 og 4 ud af 10.000 patienter, der udviklede rhabdomyolyse efter statinbehandling. 81 Denne meta-analyse omfatter en undersøgelse af 12.000 patienter, der sammenligner effekten af ​​simvastatin 80 mg med 20 mg doser. I denne undersøgelse var den samlede forekomst af myolyse og rhabdomyolyse henholdsvis 0,5 og 0,1 pr. 1000 personår, hvor alle tilfælde af rhabdomyolyse forekom i højdosis-kohorten. 82 Den accepterede definition af myositis er muskelsmerter ved en serumkreatinkinasekoncentration, der er større end 10 gange patientens baseline.46 Forskerne vil bruge denne tærskel til klinisk at kvantificere myositis, forud for potentiel udvikling af rhabdomyolyse, samt kriteriet for at afbryde behandlingen.
5. Hvis undersøgelsespatienten modtager aspirin, som ordineret af deres SICU, vil administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet blive stoppet.
6. Trombocytopeni: Hvis undersøgelsespatientens trombocyttal falder til under 50.000 uL, hvilket kræver transfusion af blodplader, mens han modtager undersøgelseslægemidlet, stoppes administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet. Dette vil blive overvåget og registreret i vores to gange daglige sikkerhedsovervågningslog.

Enhver af de ovennævnte stopregler vil blive rapporteret som en SAE og vil udløse en øjeblikkelig gennemgang af DSMB.