STAT-STATin a aspirin u traumatu (STAT)

Tento protokol popisuje fázi II, pragmatickou, prospektivní, randomizovanou, dvojitě zaslepenou, adaptivní klinickou studii srovnávající kombinovanou terapii rosuvastatinem a aspirinem s placebem. V současné době neexistuje žádná léčba pro zastavení fibrinolýzy nebo účinná opatření k prevenci makro- a mikrotrombózy po poranění, proto je jako kontrolní skupina přijatelná placebo. Léčba pro obě skupiny by jinak byla standardní péčí, která zahrnuje farmakologickou profylaxi tromboembolie. Bezpečnost současného použití farmakologické profylaxe VTE se statiny a aspirinem je dobře zdokumentována u kardiochirurgických pacientů.

Způsobilí dospělí pacienti s předpokládaným přijetím na JIP budou podrobeni screeningu způsobilosti ve studii STAT (viz kritéria pro zařazení/vyloučení) na základě historie, fyzikálního vyšetření a klinických údajů získaných během jejich počáteční léčby. Pokud bude uznáno za způsobilé pro zařazení do studie STAT, bude pacient, jeho zákonný zástupce (LAR) nebo jeho zástupce s rozhodovací pravomocí kontaktován našimi místními odbornými výzkumnými asistenty (PRA) se žádostí o souhlas se zařazením do studie. Pouze pacienti, u kterých je získán souhlas do 24 hodin po zranění, budou způsobilí k randomizaci do léčebné fáze studie.

Po souhlasu budou vzorky krve odebrány ihned po souhlasu v 6, 12, 24, 48, 72, 120 a 168 hodinách po zranění. Na těchto vzorcích bude provedena tradiční a tPA-Challenge TEG, aby se vyhodnotil vývoj tří fenotypů fibrinolýzy. Po obdržení objednávky na profylaktickou antikoagulaci lékárna DHMC randomizuje pacienta do kontrolní nebo intervenční větve studie. Randomizace bude probíhat pomocí počítačem generované blokové (skupiny 20 pacientů) sekvence náhodných čísel v zapečetěných, neprůhledných obálkách uchovávaných v lékárně DHMC. Pacientům zařazeným do intervenční větve bude podávána standardní péče antikoagulační léčba plus kombinovaná experimentální léčiva (20 mg rosuvastatinu denně a 325 mg aspirinu) denně buď perorálně, nebo rozdrcena pomocí vyživovací sondy. Tyto dávky jsou v souladu s těmi, které se v současnosti doporučují v pooperačním období po operaci srdce. Pacienti zařazení do kontrolní skupiny dostanou identicky vypadající placebo ve stejných časových bodech jako experimentální skupina buď orálně, nebo rozdrcené pomocí vyživovací sondy.

Poskytovatelé zdravotní péče, PRA a pacienti budou zaslepeni, pokud jde o standardní antikoagulační péči přidělující studii a kombinaci placeba (vyrobeno podle vzhledu a přiřazení do skupin (dvojitě zaslepený design).

Lékárník DHMC bude vědět o pacientově léčebném rameni, takže v případě nežádoucí příhody, která může souviset se studovaným lékem, bude možné rychlé oslepení. Vzorky krve budou použity ke sledování typu fibrinolýzy, funkce biochemických mediátorů koagulace a potenciálních vedlejších účinků těchto léků, jak je podrobněji vysvětleno níže.

Studované léky nebo placebo budou podávány během přijetí na JIP, zatímco pacienti dostávají standardní dávky profylaktické antikoagulace (tj. heparin nebo deriváty heparinu) a budou přerušeny současně s přerušením farmakologické profylaxe VTE. Pacienti s diagnózou VTE budou vyřazeni ze studovaných léků a bude jim poskytnuta vhodná léčba VTE podle současných protokolů JIP.

Před zahájením léčby budou vyšetřovatelé sledovat funkci/poškození jater, ledvin a svalů (pokud pacient již nedávno testoval tyto funkce až 12 hodin před zahájením léčby, použije se výsledek tohoto testu, aby se zabránilo zbytečné odběry vzorků) a na konci terapie nebo podle klinicky nezbytného (tj. jakýchkoli klinických příznaků orgánové dysfunkce). Pravidla zastavení jsou:

1. Krvácení: Jakékoli pokračující krvácení vyžadující krevní transfuzi nebo operační zákrok k zastavení krvácení. Krvácení bude monitorováno prostřednictvím monitorování denních měření hladin hemoglobinu, které jsou nedílnou součástí protokolů JIP pro pacienty s traumatem. Studované léky budou odslepeny a zastaveny, pokud během 24 hodin po zařazení dojde k nevysvětlitelnému poklesu hladiny hemoglobinu o více než 2 g/dl vedoucí k přerušení profylaxe VTE NEBO poklesu hladiny hemoglobinu o více než 1 g/dl denně po tři po sobě jdoucí dny vedoucí k ukončení profylaxe VTE.

2. Jaterní dysfunkce: Změny v chemii jater jsou vzácným následkem statinové terapie. Metaanalýza 13 placebem kontrolovaných studií zahrnujících téměř 50 000 pacientů zkoumala výskyt jaterní toxicity (definované jako zvýšení jaterních transamináz nad trojnásobek horní hranice normy) u pacientů léčených statiny. 77 Tato studie uváděla výskyt zvýšených AST nebo ALT u pacientů léčených statiny oproti kontrolám s placebem 1,14 % a 1,05 %, v tomto pořadí (OR 1,25; 95% CI 0,99

   - 1,62). Dále, jediným samostatným lékem spojeným se statisticky významným zvýšením transamináz v intervalu sledování delším než 3 roky byl fluvastatin. Tyto a novější údaje vedly k odbornému názoru 78, který nakonec v roce 2012 přiměl FDA ke zrušení doporučení, aby byly u pacientů užívajících statiny sledovány jaterní testy. To znamená, že vzhledem k naší populaci pacientů s rizikem budou vyšetřovatelé používat akceptovanou definici 3násobku výchozí hodnoty testu AST jako kritéria pro přerušení léčby;

3. Renální dysfunkce: Zatímco u pacientů podstupujících léčbu statiny byla pozorována přechodná proteinurie, akutní poškození ledvin (AKI) je vzácnou komplikací. Randomizovaná kontrolovaná studie JUPITER zahrnující přibližně 17 000 pacientů a porovnávající rosuvastatin s placebem nezjistila žádný rozdíl v AKI (6,0 % vs. 5,4 %; p = 0,08) mezi skupinami. 79 V randomizované studii porovnávající rosuvastatin s atorvastatinem, simvastatinem a pravastatinem bylo akutní renální selhání pozorováno u 2 ze 420 pacientů užívajících vysoké dávky rosuvastatinu. 80 Zvýšení AKI jako sérového kreatininu více než 2x oproti výchozí hodnotě (>1. stupeň, na základě kritérií AKIN) jako kritérium pro přerušení léčby.
4. Svalové poranění: Myositida a rhabdomyolýza jsou vzácné následky léčby statiny. Metaanalýza 26 studií zahrnujících téměř 130 000 pacientů identifikovala incidenci 1 až 4 na 10 000 pacientů, u kterých se po léčbě statiny vyvinula rhabdomyolýza. 81 Tato metaanalýza zahrnuje studii s 12 000 pacienty porovnávající účinnost simvastatinu 80 mg s dávkami 20 mg. V této studii byla celková incidence myolýzy a rhabdomyolýzy 0,5 a 0,1 na 1000 osoboroků, přičemž všechny případy rhabdomyolýzy se vyskytly v kohortě s vysokou dávkou. 82 Přijatá definice myositidy je bolest svalů při nastavení sérové ​​koncentrace kreatinkinázy vyšší než 10násobek výchozí hodnoty pacienta.46 Výzkumníci použijí tento práh ke klinické kvantifikaci myositidy, která předchází potenciálnímu rozvoji rhabdomyolýzy, stejně jako kritériu pro přerušení léčby.
5. Pokud studovaný pacient dostává aspirin, jak předepsal jeho ošetřující SICU, podávání studovaného léku bude zastaveno.
6. Trombocytopenie: Pokud počet krevních destiček u studovaného pacienta klesne pod 50 000 ul, což vyžaduje transfuzi krevních destiček při podávání studovaného léčiva, podávání studovaného léčiva bude zastaveno. To bude sledováno a zaznamenáno v našem protokolu monitorování bezpečnosti dvakrát denně.

Jakékoli z výše uvedených pravidel zastavení bude nahlášeno jako SAE a spustí okamžitou kontrolu ze strany DSMB.