STAT-STatina e Aspirina no Trauma (STAT)

Este protocolo descreve um ensaio clínico adaptativo de Fase II, pragmático, prospectivo, randomizado, duplo-cego, comparando a terapia combinada de rosuvastatina e aspirina com placebo. Atualmente, não há tratamento para o desligamento da fibrinólise ou medidas eficazes para prevenir macro e microtrombose pós-lesão, portanto, placebos são aceitáveis ​​como grupo controle. Caso contrário, o tratamento para ambos os grupos seria de acordo com o tratamento padrão, que inclui profilaxia farmacológica para tromboembolismo. A segurança do uso concomitante de profilaxia farmacológica para TEV com estatinas e aspirina está bem documentada em pacientes de cirurgia cardíaca.

Pacientes adultos elegíveis com internação antecipada na UTI serão selecionados para elegibilidade no estudo STAT (consulte os critérios de inclusão/exclusão) com base no histórico, exame físico e dados clínicos obtidos durante o tratamento inicial. Se considerado elegível para inscrição no estudo STAT, o paciente, seu representante legalmente autorizado (LAR) ou seu procurador decisório será contatado por nossos assistentes profissionais de pesquisa (PRAs) locais para consentimento para inscrição no estudo. Apenas os pacientes para os quais o consentimento é obtido dentro de 24 horas após a lesão serão elegíveis para randomização na fase de tratamento do estudo.

Mediante consentimento, amostras de sangue serão obtidas imediatamente após o consentimento em 6, 12, 24, 48, 72, 120 e 168 horas após a lesão. TEG tradicional e tPA-Challenge serão realizados nessas amostras para avaliar o desenvolvimento dos três fenótipos de fibrinólise. Ao receber um pedido de anticoagulação profilática, a farmácia do DHMC irá randomizar o paciente para os braços de controle ou intervenção do estudo. A randomização ocorrerá usando um bloco gerado por computador (grupos de 20 pacientes) sequência de números aleatórios em envelopes selados e opacos mantidos na farmácia do DHMC. Os pacientes designados para o braço de intervenção receberão a anticoagulação padrão de tratamento mais a combinação de drogas experimentais (20 mg de rosuvastatina diariamente e 325 mg de aspirina) diariamente por via oral ou triturada via tubo de alimentação. Essas doses são compatíveis com as atualmente recomendadas no pós-operatório de cirurgia cardíaca. Os pacientes designados para o grupo de controle receberão placebos de aparência idêntica nos mesmos pontos de tempo que o grupo experimental, por via oral ou esmagados via tubo de alimentação.

Os profissionais de saúde, PRAs e pacientes serão cegos para o padrão de alocação do tratamento de anticoagulação mais a combinação de placebos (produzidos para aparência e atribuição de grupo (design duplo-cego).

O farmacêutico do DHMC estará ciente do braço de tratamento do paciente, de modo que seja possível uma rápida revelação no caso de um evento adverso possivelmente relacionado a um medicamento do estudo. As amostras de sangue serão usadas para monitorar o tipo de fibrinólise, a função dos mediadores bioquímicos da coagulação e os possíveis efeitos colaterais desses medicamentos, conforme explicado com mais detalhes a seguir.

Os medicamentos do estudo ou placebo serão administrados durante a internação na UTI enquanto os pacientes estiverem recebendo a dosagem padrão de anticoagulação profilática (ou seja, heparina ou derivados da heparina) e serão interrompidos concomitantemente com a interrupção da profilaxia farmacológica para TEV. Os pacientes diagnosticados com TEV serão retirados dos medicamentos do estudo e receberão o tratamento adequado para TEV de acordo com os protocolos atuais da UTI.

Os investigadores monitorarão a função/danos do fígado, rins e músculos antes do início da terapia (se o paciente já tiver um teste recente dessas funções até 12 horas antes do início da terapia, o resultado desse teste será usado para evitar amostragem desnecessária) e no final da terapia ou conforme clinicamente necessário (ou seja, quaisquer indicações clínicas de disfunção orgânica). As regras de parada são:

1. Sangramento: Qualquer sangramento contínuo que exija transfusão de sangue ou procedimento cirúrgico para estancar o sangramento. O sangramento será monitorado por meio do monitoramento das medições diárias dos níveis de hemoglobina, que são parte integrante dos protocolos da UTI para pacientes com trauma. Os medicamentos do estudo serão revelados e interrompidos se houver uma queda inexplicável no nível de hemoglobina superior a 2 g/dl dentro de 24 horas após a inscrição, levando à descontinuação da profilaxia para TEV OU uma queda no nível de hemoglobina superior a 1 g/dl diariamente por três dias consecutivos, levando a descontinuação da profilaxia para TEV.

2. Disfunção hepática: A alteração na química do fígado é uma sequela rara da terapia com estatinas. Uma meta-análise de 13 ensaios controlados por placebo, incorporando quase 50.000 pacientes, examinou a incidência de toxicidade hepática (definida como elevação das transaminases hepáticas superior a 3 vezes o limite superior do normal) em pacientes recebendo terapia com estatina. 77 Este estudo relatou a incidência de elevação de AST ou ALT em pacientes tratados com estatina versus controles placebo como 1,14% e 1,05%, respectivamente (OR 1,25; IC 95% 0,99

   - 1,62). Além disso, o único medicamento individual associado a uma elevação estatisticamente significativa das transaminases durante um intervalo de acompanhamento superior a 3 anos foi a fluvastatina. Esses e mais dados recentes informaram a opinião de especialistas, 78 que levaram o FDA a revogar em 2012 a recomendação de que os testes de função hepática fossem monitorados em pacientes que tomavam estatinas. Dito isso, dada a nossa população de pacientes em risco, os investigadores usarão a definição aceita de 3 vezes a linha de base do teste AST como critério para interrupção da terapia;

3. Disfunção renal: embora proteinúria transitória tenha sido observada em pacientes submetidos à terapia com estatina, a lesão renal aguda (LRA) é uma complicação rara. O estudo controlado randomizado JUPITER incorporando aproximadamente 17.000 pacientes e comparando rosuvastatina com placebo não encontrou nenhuma diferença na LRA (6,0% v 5,4%; p = 0,08) entre os grupos. 79 Em um estudo randomizado comparando rosuvastatina com atorvastatina, sinvastatina e pravastatina, insuficiência renal aguda foi observada em 2 de 420 pacientes recebendo altas doses de rosuvastatina. 80 A LRA como aumento da creatinina sérica maior que 2x da linha de base (>Grau 1, com base nos critérios AKIN) como critério para interromper a terapia.
4. Lesão muscular: Miosite e rabdomiólise são sequelas raras da terapia com estatinas. Uma meta-análise de 26 estudos incorporando quase 130.000 pacientes identificou uma incidência entre 1 e 4 por 10.000 pacientes que desenvolveram rabdomiólise após a terapia com estatina. 81 Esta meta-análise inclui um estudo de 12.000 pacientes comparando a eficácia da sinvastatina 80mg com doses de 20mg. Neste estudo, a incidência geral de miólise e rabdomiólise foi de 0,5 e 0,1 por 1.000 pessoas-ano, respectivamente, em que todos os casos de rabdomiólise ocorreram na coorte de alta dose. 82 A definição aceita de miosite é dor muscular no contexto de uma concentração sérica de creatina quinase maior que 10 vezes a linha de base do paciente.46 Os investigadores usarão esse limiar para quantificar clinicamente a miosite, precedendo o potencial desenvolvimento de rabdomiólise, bem como o critério para interromper a terapia.
5. Se o paciente do estudo receber aspirina, conforme prescrito pelo atendente da UTI, a administração do medicamento do estudo será interrompida.
6. Trombocitopenia: Se a contagem de plaquetas do paciente do estudo diminuir abaixo de 50.000 uL, exigindo transfusão de plaquetas enquanto estiver recebendo o medicamento do estudo, a administração do medicamento do estudo será interrompida. Isso será monitorado e registrado em nosso registro de monitoramento de segurança duas vezes ao dia.

Qualquer uma das regras de parada mencionadas acima será relatada como um SAE e acionará uma revisão imediata pelo DSMB.