STAT-STATin et aspirine en traumatologie (STAT)

Ce protocole décrit un essai clinique adaptatif de phase II, pragmatique, prospectif, randomisé, en double aveugle comparant la combinaison rosuvastatine et aspirine à un placebo. Actuellement, il n'existe aucun traitement pour l'arrêt de la fibrinolyse ou des mesures efficaces pour prévenir la macro- et la micro-thrombose post-traumatique, ainsi, les placebos sont acceptables comme groupe témoin. Le traitement pour les deux groupes serait autrement conforme à la norme de soins, qui comprend la prophylaxie pharmacologique de la thromboembolie. L'innocuité de l'utilisation concomitante de la prophylaxie pharmacologique de la TEV avec des statines et de l'aspirine est bien documentée chez les patients en chirurgie cardiaque.

Les patients adultes éligibles dont l'admission aux soins intensifs est prévue seront sélectionnés pour l'éligibilité à l'essai STAT (voir les critères d'inclusion/exclusion) sur la base des antécédents, de l'examen physique et des données cliniques obtenues lors de leur traitement initial. S'il est jugé éligible pour l'inscription à l'essai STAT, le patient, son représentant légalement autorisé (LAR) ou son mandataire sera contacté par nos assistants de recherche professionnels (PRA) sur place pour consentir à s'inscrire à l'étude. Seuls les patients pour lesquels le consentement est obtenu dans les 24 heures suivant la blessure seront éligibles pour la randomisation dans la phase de traitement de l'étude.

Sur consentement, des échantillons de sang seront obtenus immédiatement après le consentement à 6, 12, 24, 48, 72, 120 et 168 heures après la blessure. Des TEG traditionnels et tPA-Challenge seront effectués sur ces échantillons pour évaluer le développement des trois phénotypes de fibrinolyse. Dès réception d'une commande d'anticoagulation prophylactique, la pharmacie du DHMC randomisera le patient dans les bras de contrôle ou d'intervention de l'étude. La randomisation se fera à l'aide d'une séquence de nombres aléatoires en bloc générée par ordinateur (groupes de 20 patients) dans des enveloppes scellées et opaques conservées à la pharmacie du DHMC. Les patients affectés au groupe d'intervention recevront l'anticoagulation standard de soins plus la combinaison de médicaments expérimentaux (20 mg de rosuvastatine par jour et 325 mg d'aspirine) par jour, soit par voie orale, soit écrasés via une sonde d'alimentation. Ces doses sont conformes à celles actuellement recommandées dans la période postopératoire suivant une chirurgie cardiaque. Les patients affectés au groupe témoin recevront des placebos d'apparence identique aux mêmes moments que le groupe expérimental, soit par voie orale, soit écrasés via une sonde d'alimentation.

Les prestataires de soins de santé, les PRA et les patients seront aveuglés pour étudier l'anticoagulation standard d'attribution des soins plus les placebos combinés (produits pour regarder et assigner des groupes (conception en double aveugle).

Le pharmacien du DHMC sera au courant du bras de traitement du patient afin qu'une levée rapide de l'aveugle soit possible en cas d'événement indésirable éventuellement lié à un médicament à l'étude. Les échantillons de sang seront utilisés pour surveiller le type de fibrinolyse, la fonction des médiateurs biochimiques de la coagulation et les effets secondaires potentiels de ces médicaments, comme expliqué plus en détail ci-dessous.

Les médicaments à l'étude ou le placebo seront administrés lors de l'admission aux soins intensifs pendant que les patients reçoivent la dose standard de soins d'anticoagulation prophylactique (c'est-à-dire l'héparine ou les dérivés de l'héparine) et sera interrompu en même temps que l'interruption de la prophylaxie pharmacologique de la TEV. Les patients diagnostiqués avec une TEV seront retirés des médicaments à l'étude et recevront le traitement de TEV approprié selon les protocoles actuels de l'USI.

Les enquêteurs surveilleront la fonction/les dommages du foie, des reins et des muscles avant le début du traitement (si le patient a déjà subi un test récent de ces fonctions jusqu'à 12 heures avant le début du traitement, le résultat de ce test sera utilisé pour éviter échantillonnage inutile) et à la fin du traitement ou selon les besoins cliniques (c'est-à-dire toute indication clinique de dysfonctionnement d'un organe). Les règles d'arrêt sont :

1. Saignement : Tout saignement en cours nécessitant une transfusion sanguine ou une intervention chirurgicale pour arrêter le saignement. Les saignements seront surveillés via la surveillance des mesures quotidiennes des taux d'hémoglobine, qui font partie intégrante des protocoles de soins intensifs pour les patients traumatisés. Les médicaments à l'étude seront levés et arrêtés s'il y a une baisse inexpliquée du taux d'hémoglobine supérieure à 2 g/dl dans les 24 heures suivant l'inscription entraînant l'arrêt de la prophylaxie TEV OU une baisse du taux d'hémoglobine supérieure à 1 g/dl par jour pendant trois jours consécutifs entraînant l'arrêt de la prophylaxie TEV.

2. Dysfonctionnement hépatique : L'altération de la chimie du foie est une séquelle rare du traitement par statine. Une méta-analyse de 13 essais contrôlés par placebo portant sur près de 50 000 patients a examiné l'incidence de la toxicité hépatique (définie comme une élévation des transaminases hépatiques supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale) chez les patients recevant un traitement par statine. 77 Cette étude a rapporté l'incidence d'élévation de l'AST ou de l'ALT chez les patients traités aux statines par rapport aux témoins placebo de 1,14 % et 1,05 %, respectivement (OR 1,25 ; IC à 95 % 0,99

   - 1,62). De plus, le seul médicament individuel associé à une élévation statistiquement significative des transaminases sur un intervalle de suivi supérieur à 3 ans était la fluvastatine. Ces données et des données plus récentes ont éclairé l'opinion d'experts, 78 qui ont finalement incité la FDA en 2012 à révoquer la recommandation de surveiller les tests de la fonction hépatique chez les patients prenant des statines. Cela dit, compte tenu de notre population de patients à risque, les chercheurs utiliseront la définition acceptée de 3 fois la ligne de base du test AST comme critère d'interruption du traitement ;

3. Dysfonctionnement rénal : bien qu'une protéinurie transitoire ait été observée chez des patients sous traitement par statine, l'insuffisance rénale aiguë (IRA) est une complication rare. L'essai contrôlé randomisé JUPITER portant sur environ 17 000 patients et comparant la rosuvastatine à un placebo n'a trouvé aucune différence d'IRA (6,0 % contre 5,4 % ; p = 0,08) entre les groupes. 79 Dans un essai randomisé comparant la rosuvastatine à l'atorvastatine, la simvastatine et la pravastatine, une insuffisance rénale aiguë a été observée chez 2 des 420 patients recevant de la rosuvastatine à forte dose. 80 L'IRA en tant qu'augmentation de la créatinine sérique supérieure à 2 fois la valeur initiale (> Grade 1, selon les critères AKIN) comme critère d'interruption du traitement.
4. Lésions musculaires : la myosite et la rhabdomyolyse sont des séquelles rares du traitement par statines. Une méta-analyse de 26 études portant sur près de 130 000 patients a identifié une incidence comprise entre 1 et 4 pour 10 000 patients développant une rhabdomyolyse suite à un traitement par statine. 81 Cette méta-analyse comprend une étude de 12 000 patients comparant l'efficacité de la simvastatine 80 mg avec des doses de 20 mg. Dans cette étude, l'incidence globale de la myolyse et de la rhabdomyolyse était de 0,5 et 0,1 pour 1 000 années-personnes, respectivement, tous les cas de rhabdomyolyse étant survenus dans la cohorte à dose élevée. 82 La définition acceptée de la myosite est une douleur musculaire dans le cadre d'une concentration sérique de créatine kinase supérieure à 10 fois la valeur de référence du patient.46 Les chercheurs utiliseront ce seuil pour quantifier cliniquement la myosite, précédant le développement potentiel d'une rhabdomyolyse, ainsi que le critère d'interruption du traitement.
5. Si le patient de l'étude reçoit de l'aspirine, comme prescrit par son USIC traitant, l'administration du médicament à l'étude sera arrêtée.
6. Thrombocytopénie : si le nombre de plaquettes du patient à l'étude diminue en dessous de 50 000 ul nécessitant une transfusion de plaquettes pendant qu'il reçoit le médicament à l'étude, l'administration du médicament à l'étude sera arrêtée. Cela sera surveillé et enregistré dans notre journal de surveillance de la sécurité deux fois par jour.

Toutes les règles d'arrêt mentionnées ci-dessus seront signalées comme un SAE et déclencheront un examen immédiat par le DSMB.