進行切除不能頭頸部癌患者におけるジゴキシンによるシスプラチンベースの化学療法の増強 (DIGHANC)

序章：

切除不能な原発性頭頸部扁平上皮癌 (HNSCC) の患者は予後が悪く、生存期間の中央値は 22 か月です (Hauswald H Radiat Oncol 2011)。 彼らは通常、導入化学療法とそれに続く放射線化学療法またはプラチナベースの併用放射線化学療法で治療されます。 ほとんどの患者は、放射線化学療法の翌年に局所再発率と遠隔転移率が高いのとは対照的に、客観的な臨床反応を達成します (Argiris A Ann Oncol 2011)。 したがって、化学療法の有効性を改善することは、このグループの患者にとって依然として主要な臨床目標です。 過去数年間、一部の従来の化学療法薬 (アントラサイクリン、オキサリプラチンなど) が、腫瘍細胞表面でのカルレティキュリンの露出、ATP の分泌、およびHMGB1 は腫瘍免疫の活性化をもたらします (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012)。 Na/K-ATPase 阻害剤であるジゴキシンは、ICD を誘発しないことが知られているシスプラチンと組み合わせると、ICD を促進します。 前臨床モデルでは、シスプラチンとジゴキシンの間に相乗効果が観察され、治療効果が大幅に向上しました (Menger L Sci Transl Med 2012)。 この効果は、併用療法がサイトカインを産生する腫瘍内 T 細胞浸潤を誘発したため、免疫系によって媒介されているようです (Menger L Sci Transl Med 2012)。

仮説：

私たちの前臨床データに基づく仮説は、切除不能な進行HNSCCの従来のシスプラチンベースの導入化学療法レジメンにジゴキシンを追加すると、抗腫瘍免疫の導入を介してこの治療の有効性が高まるというものです。

目的:

メイン: 主な目的は、ジゴキシンとシスプラチンベースの化学療法の併用の臨床的および生物学的安全性を評価することです。

二次的: 二次的目的は、ジゴキシンと化学療法の組み合わせによる治療後の腫瘍生検における機能的 T 細胞の動員を分析することにより、有効性の生物学的マーカーを調査することです。

エンドポイント:

プライマリ: グレード 3 または 4 の臨床的または生物学的毒性 (有害事象に関する国立がん研究所共通用語基準 (NCI CTCAE バージョン 4.0) によって等級付けされた有害事象)

セカンダリ:

• 陽電子放出断層撮影スキャン（PETスキャン）、磁気共鳴画像法（MRI）、（コンピュータ断層撮影スキャン）CTスキャンによって評価される、3サイクルの化学療法後にモニタリングされる臨床的/放射線学的有効性
• 無増悪生存期間 (PFS) (月)

• 以下によって監視される生物学的有効性:

  1. 治療後のHNSCC患者からの生検におけるT細胞動員の分析。 治療前の生検と比較して、治療後の T 細胞が少なくとも 25% 増加する場合、T 細胞の動員は有意であると見なされます。
  2. 免疫蛍光分析による腫瘍生検における T 細胞 (CD8+T 細胞、制御性 T 細胞 (CD4+CD25+Foxp3+ およびガンマデルタ T 細胞)) の亜集団の分析は、以前と同様に治療後のエフェクター/制御性 T 細胞の潜在的なより高い比率を示します。記載されている (Badoual C et al Clin Cancer Res 2006)。
  3. CD4+ および CD8+ T 細胞によるインターフェロン ガンマ (IFNgamma) の産生と、前臨床で観察された IL-17 を産生する T 細胞の存在を調べるために、定量的 RT-PCR アッセイ (Taq Man) によって評価された IFN および IL-17 の発現モデル (Menger L Sci Transl Med 2012)。

方法論: パイロット、単群、非盲検、第 I/II 相試験。

試験実施:

すべての包含/除外基準を満たす患者には、次のレジメンの3サイクルが与えられます。1）1日目から7日目までの7日間（デジタル化時間）のジゴキシン（0.25 mg /日）。 2) 8 日目から D12 までの TPF (Taxoter、Platin、5-FU) プロトコル (120 時間のフルオロウラシルの連続灌流、10 日目のシスプラチン、11 日目のドセタキセル) 8 日目からジゴキシン 0.25 mg/日と組み合わせて投与される化学療法レジメン9日目まで; 3) 15 日間の休薬。

ジゴキシンの投与量は、血漿濃度が 0.6 ～ 1.2 になるように調整されます。 心不全患者における現在の推奨に従って ng/ml (腎機能、併存疾患、併用薬、年齢、および血漿濃度に合わせた用量)。 私たちの研究では、ジゴキシンへの曝露期間が3週間ごとに3サイクル（合計27日間の治療期間）で9日に制限されるため、ジゴキシン治療に関連するリスクは最小限に抑えられます。

生検は、最初のジゴキシン投与の前と 3 サイクルの終わりに行われます。

容認できない有害事象（例えば、 グレード 3 または 4 の毒性が 2 週間の薬物保持にもかかわらずグレード 1 未満に改善しない患者) は、研究から除外されます。

推定糸球体濾過量（MDRD式による推定値）が60ml/min/1.73m2未満に低下している患者 研究中のTPF化学療法後のいつでも研究を中止します。

患者は、臨床調査センターまたは腫瘍学で腫瘍専門医と心臓専門医によって共同で管理され、安全性と忍容性は次の方法で各サイクルで評価されます。

神経学的検査および聴力検査を含む身体検査、体重、WHO のパフォーマンスステータス 心臓の状態：化学療法の各サイクル中（8 日目から 12 日目まで）および各サイクルの 1 日目および組み入れ時のベースライン時の心エコー図および安静時の毎日の心電図。

血漿ジゴキシン濃度および血漿電解質およびクレアチニン（包含時、サイクル2および3の1日目、および化学療法の各サイクルのTPF化学療法レジメン中の毎日）。

NCI CTC バージョン 4.0 によって評価された有害事象 (AE) の定期報告。

独立安全委員会は、各患者の治療期間の終了時、および重大な有害事象 (SAE) が発生した場合に情報を受け取ります。 正式な会議は、3 人の患者ごとに開催されます。

ランダム化: なし

各患者の参加期間: 包含プロトコルを含めて 18 週間

調査期間: 28 か月 1/2