Потенцирование химиотерапии на основе цисплатина дигоксином у пациентов с запущенным нерезектабельным раком головы и шеи (DIGHANC)

Введение:

Пациенты с первично нерезектабельным распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC) имеют плохой прогноз со средней выживаемостью 22 месяца (Hauswald H Radiat Oncol 2011). Их обычно лечат индукционной химиотерапией с последующей радиохимиотерапией или сопутствующей радиохимиотерапией на основе препаратов платины. У большинства пациентов достигается объективный клинический ответ, контрастирующий с высокой частотой местных рецидивов и отдаленных метастазов в течение года после радиохимиотерапии (Argiris A Ann Oncol 2011). Таким образом, повышение эффективности химиотерапии остается основной клинической целью для этой группы пациентов. В течение последних лет было продемонстрировано, что некоторые традиционные химиотерапевтические средства (антрациклин, оксалиплатин…) вызывают тип «иммуногенной» гибели клеток (ICD), характеризующийся воздействием кальретикулина на поверхность опухолевых клеток, секрецией АТФ и высвобождением HMGB1 приводит к активации противоопухолевого иммунитета (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). Ингибитор Na/K-АТФазы, дигоксин, способствует ИКД в сочетании с цисплатином, препаратом, который, как известно, не индуцирует ИКД. В доклинических моделях наблюдался синергизм между цисплатином и дигоксином, что привело к значительному улучшению терапевтического эффекта (Menger L Sci Transl Med 2012). Этот эффект, по-видимому, опосредуется иммунной системой, поскольку комбинированная терапия индуцирует инфильтрацию внутриопухолевых Т-клеток, продуцирующих цитокины (Menger L Sci Transl Med 2012).

Гипотеза:

Основываясь на наших доклинических данных, гипотеза состоит в том, что добавление дигоксина к обычному режиму индукционной химиотерапии на основе цисплатина при нерезектабельном распространенном ПРГШ повысит эффективность этой терапии за счет индукции противоопухолевого иммунитета.

Цели:

Основная: основной задачей является оценка клинической и биологической безопасности комбинации дигоксина с химиотерапией на основе цисплатина.

Второстепенные: Второстепенными целями являются исследование биологических маркеров эффективности путем анализа рекрутирования функциональных Т-клеток в биоптатах опухоли после лечения комбинацией дигоксина и химиотерапии.

Конечные точки:

Первичный: клиническая или биологическая токсичность 3 или 4 степени (нежелательные явления, классифицированные по общим терминологическим критериям нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE, версия 4.0)

Вторичный:

• Клиническая/рентгенологическая эффективность, контролируемая после 3 циклов химиотерапии по оценке с помощью позитронно-эмиссионной томографии-сканирования (ПЭТ-сканирования), магнитно-резонансной томографии (МРТ), (компьютерной томографии-сканирования) КТ-сканирования
• Выживание без прогрессирования (PFS) (месяцы)

• Биологическая эффективность контролируется:

  1. Анализ набора Т-клеток в биоптатах пациентов с ПРГШ после терапии. Привлечение Т-клеток будет считаться значительным, если количество Т-клеток увеличится не менее чем на 25% после биопсии по сравнению с дотерапевтической биопсией.
  2. Анализ субпопуляций Т-клеток (CD8+Т-клетки, регуляторные Т-клетки (CD4+CD25+Foxp3+ и гамма-дельта Т-клетки) в биоптатах опухоли с помощью иммунофлуоресцентного анализа, чтобы показать потенциально более высокое соотношение эффекторных/регуляторных Т-клеток после терапии, как ранее описан (Badoual C et al Clin Cancer Res 2006).
  3. Экспрессию IFN и IL-17 оценивали с помощью количественного анализа RT-PCR (Taq Man) для поиска продукции гамма-интерферона (IFNgamma) CD4+ и CD8+ T-клетками и присутствия T-клеток, продуцирующих IL-17, как это наблюдалось в доклинических исследованиях. модели (Menger L Sci Transl Med 2012).

Методология: Пилотное, одногрупповое, открытое исследование фазы I/II.

Проведение исследования:

Пациентам, отвечающим всем критериям включения/исключения, будут назначены 3 цикла по следующей схеме: 1) дигоксин (0,25 мг/сут) в течение 7 дней (время цифровизации) с 1-го по 7-й день; 2) режим химиотерапии ТПФ (Таксотер, Платин, 5-ФУ) протокол с 8-го по 12-й день (непрерывная перфузия фторурацила в течение 120 ч, цисплатин на 10-й день и доцетаксел на 11-й день) в комбинации с дигоксином 0,25 мг/сут с 8-го дня до дня 9; 3) 15-дневный перерыв в лечении.

Доза дигоксина будет скорректирована для достижения концентрации в плазме 0,6-1,2. нг/мл в соответствии с текущими рекомендациями для пациентов с сердечной недостаточностью (дозы адаптированы к функции почек, сопутствующим заболеваниям, сопутствующим препаратам, возрасту и концентрации в плазме). Риск, связанный с лечением дигоксином, будет сведен к минимуму в нашем исследовании, поскольку продолжительность воздействия дигоксина будет ограничена 9 днями каждые 3 недели в течение 3 циклов (общая продолжительность лечения 27 дней).

Биопсия будет проводиться перед первым введением дигоксина и в конце 3-го цикла.

Пациенты с неприемлемыми побочными эффектами (например, пациенты с токсичностью 3 или 4 степени, не улучшающейся до < степени 1, несмотря на прием препарата в течение 2 недель), будут исключены из исследования.

Пациенты со снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (оцененной по формуле MDRD) ниже 60 мл/мин/1,73 м2 в любое время после химиотерапии TPF во время исследования будет выведен из исследования.

Пациенты будут находиться под совместным наблюдением онколога и кардиолога в Центре клинических исследований или в онкологическом отделении, а безопасность и переносимость будут оцениваться в каждом цикле следующим образом:

Физикальное обследование, включая неврологическое и слуховое тестирование, массу тела, общий статус ВОЗ. Сердечный статус: эхокардиограмма в начале исследования и ежедневная ЭКГ в покое во время каждого цикла химиотерапии (с 8-го по 12-й день), а также в 1-й день каждого цикла и при включении.

Концентрация дигоксина в плазме, электролиты и креатинин в плазме (при включении, в 1-й день на 2-м и 3-м циклах и ежедневно в режиме химиотерапии TPF каждого цикла химиотерапии).

Регулярные отчеты о нежелательных явлениях (НЯ) по классификации NCI CTC версии 4.0.

Независимый комитет по безопасности будет получать информацию в конце периода лечения каждого пациента и в случае возникновения серьезного нежелательного явления (СНЯ). Официальная встреча будет проводиться через каждые 3 пациента.

Рандомизация: нет

Продолжительность участия для каждого пациента: 18 недель, включая протокол включения.

Продолжительность исследования: 28 месяцев 1/2