地高辛对晚期不可切除头颈癌患者以顺铂为基础的化疗的增强作用 (DIGHANC)

介绍：

原发性不可切除的晚期头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者预后不良，中位生存期为 22 个月 (Hauswald H Radiat Oncol 2011)。 他们通常接受诱导化疗，然后进行放化疗或以铂为基础的同步放化疗。 大多数患者在放化疗后的一年内实现了客观的临床反应，而局部复发率和远处转移率很高（Argiris A Ann Oncol 2011）。 因此，提高化疗的疗效仍然是这组患者的主要临床目标。 在过去的几年中，证明一些常规化疗药物（蒽环类药物、奥沙利铂……）会诱导一种“免疫原性”细胞死亡（ICD），其特征是肿瘤细胞表面钙网蛋白的暴露、ATP 的分泌和HMGB1 导致肿瘤免疫激活 (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012)。 Na/K-ATPase 抑制剂地高辛与顺铂联合使用时有利于 ICD，而顺铂是一种已知不会诱发 ICD 的药物。 在临床前模型中，观察到顺铂和地高辛之间的协同作用，导致显着的治疗改善（Menger L Sci Transl Med 2012）。 这种效应似乎是由免疫系统介导的，因为联合疗法诱导肿瘤内 T 细胞浸润产生细胞因子 (Menger L Sci Transl Med 2012)。

假设：

根据我们的临床前数据，假设是在不可切除的晚期 HNSCC 中，将地高辛添加到传统的基于顺铂的诱导化疗方案中，将通过诱导抗肿瘤免疫来提高该疗法的疗效。

目标：

主要：主要目的是评估地高辛联合基于顺铂的化疗的临床和生物学安全性。

次要：次要目标是通过分析地高辛和化疗联合治疗后肿瘤活检中功能性 T 细胞的募集来研究疗效的生物标志物。

端点：

主要：3 级或 4 级临床或生物毒性（由国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE 4.0 版）分级的不良事件

中学：

• 通过正电子发射断层扫描（PET 扫描）、磁共振成像（MRI）、（计算机断层扫描）CT 扫描评估 3 个化疗周期后监测的临床/放射疗效
• 无进展生存期 (PFS)（月）

• 生物效能监测：

  1. 治疗后 HNSCC 患者活组织检查中 T 细胞募集的分析。 如果与治疗前活组织检查相比，治疗后 T 细胞增加至少 25%，则 T 细胞募集将被认为是重要的。
  2. 通过免疫荧光分析肿瘤活检中的 T 细胞亚群（CD8+T 细胞、调节性 T 细胞（CD4+CD25+Foxp3+ 和 gamma-delta T 细胞），显示治疗后效应细胞/调节性 T 细胞比例可能更高描述（Badoual C 等 Clin Cancer Res 2006）。
  3. 通过定量 RT-PCR 测定 (Taq Man) 评估 IFN 和 IL-17 的表达，以寻找 CD4+ 和 CD8+ T 细胞产生的干扰素γ (IFNgamma) 以及产生 IL-17 的 T 细胞的存在，如在临床前观察到的模型，（Menger L Sci Transl Med 2012）。

方法：试点、单臂、开放标签、I/II 期研究。

学习行为：

满足所有纳入/排除标准的患者将接受以下方案的 3 个周期：1) 从第 1 天到第 7 天的 7 天期间（数字化时间）地高辛（0.25 mg/天）； 2) 从第 8 天到第 12 天的化疗方案 TPF（Taxoter、铂、5-FU）方案（连续灌注氟尿嘧啶 120 小时，第 10 天顺铂和第 11 天多西紫杉醇）与第 8 天 0.25 mg/天的地高辛联合给药到第 9 天； 3) 停药 15 天。

调整地高辛剂量以达到 0.6-1.2 的血浆浓度 ng/ml 根据目前对心力衰竭患者的建议（剂量适应于肾功能、合并症、合并用药、年龄和血浆浓度）。 在我们的研究中，与地高辛治疗相关的风险将被最小化，因为暴露于地高辛的持续时间将限制为每 3 周 9 天，持续 3 个周期（总治疗持续时间 27 天）。

活检将在第一次地高辛给药之前和第 3 个周期结束时进行。

有不可接受的不良事件的患者（例如 尽管停药 2 周但 3 级或 4 级毒性仍未改善至 < 1 级的患者将退出研究。

估计肾小球滤过率（通过 MDRD 公式估计）降至 60 ml/min/1.73m2 以下的患者 在研究期间 TPF 化疗后的任何时间将退出研究。

患者将由临床调查中心或肿瘤科的肿瘤学家和心脏病专家共同管理，并在每个周期评估安全性和耐受性：

身体检查，包括神经学和听力测试、体重、WHO 表现状态 心脏状态：在每个化疗周期（从第 8 天到第 12 天）和每个周期的第 1 天和纳入时的基线超声心动图和静息时的每日心电图。

血浆地高辛浓度和血浆电解质和肌酐（纳入时，第 2 和 3 周期的第 1 天以及每个化疗周期的 TPF 化疗方案期间的每天）。

定期报告由 NCI CTC 4.0 版分级的不良事件 (AE)。

独立安全委员会将在每位患者的治疗期结束时以及是否发生严重不良事件 (SAE) 时收到信息。 每3名患者召开一次正式会议。

随机化：无

每位患者的参与持续时间：18 周，包括纳入方案

学习时间：28 个月 1/2