Potentiëring van op cisplatine gebaseerde chemotherapie door digoxine bij patiënten met gevorderde inoperabele hoofd-halskanker (DIGHANC)

Invoering:

Patiënten met primair inoperabel gevorderd hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) hebben een slechte prognose met een mediane overleving van 22 maanden (Hauswald H Radiat Oncol 2011). Ze worden meestal behandeld met inductiechemotherapie gevolgd door radiochemotherapie of gelijktijdige radiochemotherapie op basis van platina. De meeste patiënten bereiken een objectieve klinische respons die contrasteert met een hoog percentage lokale recidieven en metastasen op afstand in het jaar na radiochemotherapie (Argiris A Ann Oncol 2011). Verbetering van de effectiviteit van chemotherapie blijft daarom een ​​belangrijk klinisch doel voor deze groep patiënten. De afgelopen jaren is aangetoond dat sommige conventionele chemotherapeutica (anthracycline, oxaliplatine…) een soort "immunogene" celdood (ICD) induceren die wordt gekenmerkt door de blootstelling van calreticuline op het tumorceloppervlak, de secretie van ATP en de afgifte van HMGB1 resulterend in activering van tumorimmuniteit (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). De Na/K-ATPase-remmer, digoxine, geeft de voorkeur aan ICD, in combinatie met cisplatine, een geneesmiddel waarvan bekend is dat het geen ICD induceert. In preklinische modellen werd een synergie waargenomen tussen cisplatine en digoxine, wat leidde tot een significante therapeutische verbetering (Menger L. Sci Transl Med 2012). Dit effect lijkt te worden gemedieerd door het immuunsysteem, aangezien de gecombineerde therapie intratumor T-celinfiltratie induceerde die cytokines produceerde (Menger L. Sci Transl Med 2012).

Hypothese:

Op basis van onze preklinische gegevens is de hypothese dat toevoeging van digoxine aan het conventionele op cisplatine gebaseerde inductiechemotherapieregime bij inoperabel gevorderd HNSCC de werkzaamheid van deze therapie zal verhogen via de inductie van antitumorimmuniteit.

Doelstellingen:

Hoofddoel: het primaire doel is het beoordelen van de klinische en biologische veiligheid van de combinatie van digoxine en op cisplatine gebaseerde chemotherapie.

Secundaire: De secundaire doelstellingen zijn het onderzoeken van biologische markers van werkzaamheid door het analyseren van de rekrutering van functionele T-cellen in tumorbiopten na behandeling met de combinatie van digoxine en chemotherapie.

Eindpunten:

Primair: graad 3 of 4 klinische of biologische toxiciteit (bijwerkingen beoordeeld door National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE versie 4.0)

Ondergeschikt:

• Klinische/radiologische werkzaamheid gecontroleerd na 3 cycli chemotherapie zoals beoordeeld door middel van Positron Emission Tomography-Scan (PET-Scan), Magnetic Resonance Imaging (MRI), (computertomography-Scan) CT-scan
• Progressievrije overleving (PFS) (maanden)

• Biologische werkzaamheid gecontroleerd door:

  1. Analyse van de rekrutering van T-cellen in biopsieën van HNSCC-patiënten na therapie. De rekrutering van T-cellen wordt als significant beschouwd als de T-cellen met ten minste 25% toenemen in posttherapeutische in vergelijking met pretherapeutische biopsieën.
  2. Analyse van subpopulaties van T-cellen (CD8+T-cellen, regulatoire T-cellen (CD4+CD25+Foxp3+ en gamma-delta T-cellen) in tumorbiopten door immunofluorescentieanalyse om een ​​mogelijk hogere verhouding van effector/regulerende T-cellen aan te tonen na therapie zoals voorheen beschreven (Badoual C et al. Clin Cancer Res 2006).
  3. Expressie van IFN en IL-17 beoordeeld door kwantitatieve RT-PCR-assay (Taq Man) om te zoeken naar een productie van interferon-gamma (IFNgamma) door CD4+- en CD8+-T-cellen en de aanwezigheid van T-cellen die IL-17 produceren, zoals waargenomen in preklinisch onderzoek. modellen, (Menger L Sci Transl Med 2012).

Methodologie: Pilot, single arm, open label, fase I/II studie.

Studiegedrag:

Patiënten die aan alle opname-/uitsluitingscriteria voldoen, krijgen 3 cycli van het volgende regime: 1) digoxine (0,25 mg/dag) gedurende een periode van 7 dagen (digitaliseringstijd) van dag 1 tot dag 7; 2) chemotherapieregime TPF (Taxoter, Platin, 5-FU) protocol van dag 8 tot dag 12 (continue perfusie van fluorouracil gedurende 120 uur, cisplatine op dag 10 en docetaxel op dag 11) toegediend in combinatie met digoxine 0,25 mg/dag vanaf dag 8 tot dag 9; 3) een periode van 15 dagen zonder behandeling.

De dosis digoxine wordt aangepast om een ​​plasmaconcentratie van 0,6-1,2 te bereiken ng/ml volgens de huidige aanbevelingen bij patiënten met hartfalen (doses aangepast aan de nierfunctie, comorbiditeit, gelijktijdige medicatie, leeftijd en plasmaconcentratie). Het risico dat verband houdt met de behandeling met digoxine zal in onze studie tot een minimum worden beperkt, aangezien de duur van de blootstelling aan digoxine beperkt zal zijn tot 9 dagen om de 3 weken gedurende 3 cycli (totale duur van de behandeling 27 dagen).

Er zullen biopsieën worden uitgevoerd vóór de eerste toediening van digoxine en aan het einde van de 3e cyclus.

Patiënten met onaanvaardbare bijwerkingen (bijv. patiënten met graad 3 of 4 toxiciteiten die niet verbeteren tot < graad 1 ondanks gedurende 2 weken stopzetting van het geneesmiddel) zullen uit het onderzoek worden teruggetrokken.

Patiënten met een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (geschat door de MDRD-formule) die afneemt tot onder 60 ml/min/1,73 m2 op enig moment na de TPF-chemotherapie tijdens de studie zal worden teruggetrokken uit de studie.

Patiënten worden gezamenlijk behandeld door een oncoloog en een cardioloog in het Clinical Investigation Centre of in de Oncology en de veiligheid en verdraagbaarheid worden bij elke cyclus beoordeeld door:

Lichamelijk onderzoek inclusief neurologische en gehoortesten, lichaamsgewicht, WHO-prestatiestatus Hartstatus: echocardiogram bij baseline en dagelijks ECG in rust tijdens elke cyclus van chemotherapie (van dag 8 tot dag 12) en op dag 1 van elke cyclus en bij inclusie.

Plasmadigoxineconcentratie en plasma-elektrolyten en creatinine (bij opname, op dag 1 bij cyclus 2 en 3 en elke dag tijdens het TPF-chemotherapieregime van elke chemotherapiecyclus).

Regelmatige rapportage van ongewenste voorvallen (AE's) beoordeeld door NCI CTC versie 4.0.

Een onafhankelijke veiligheidscommissie zal informatie ontvangen aan het einde van de behandelingsperiode van elke patiënt en als zich een ernstige bijwerking (SAE) voordoet. Elke 3 patiënten zal een formele bijeenkomst worden gehouden.

Randomisatie: geen

Duur deelname per patiënt: 18 weken inclusief inclusieprotocol

Duur van de studie: 28 maanden 1/2