Potentiering af cisplatin-baseret kemoterapi med digoxin hos avancerede uoperable hoved- og nakkekræftpatienter (DIGHANC)

Introduktion:

Patienter med primært inoperabelt fremskredent hoved- og halspladecellekarcinom (HNSCC) har en dårlig prognose med en median overlevelse på 22 måneder (Hauswald H Radiat Oncol 2011). De behandles normalt med induktionskemoterapi efterfulgt af radiokemoterapi eller platinbaseret samtidig radiokemoterapi. De fleste patienter opnår et objektivt klinisk respons i modsætning til en høj grad af lokalt tilbagefald og fjernmetastaser i året efter radiokemoterapi (Argiris A Ann Oncol 2011). Forbedring af effektiviteten af ​​kemoterapi er derfor fortsat et væsentligt klinisk mål for denne gruppe patienter. I løbet af de seneste år er det blevet påvist, at nogle konventionelle kemoterapeutika (anthracyclin, oxaliplatin...) inducerer en type "immunogen" celledød (ICD) karakteriseret ved eksponering af calreticulin på tumorcelleoverfladen, sekretion af ATP og frigivelse af HMGB1, hvilket resulterer i aktivering af tumorimmunitet (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). Na/K-ATPase-hæmmeren, digoxin, favoriserer ICD, når den kombineres med cisplatin, et lægemiddel, der vides ikke at inducere ICD. I prækliniske modeller blev der observeret en synergi mellem cisplatin og digoxin, hvilket førte til en signifikant terapeutisk forbedring (Menger L Sci Transl Med 2012). Denne effekt ser ud til at være medieret af immunsystemet, da den kombinerede terapi inducerede intratumor T-celleinfiltration, der producerer cytokiner (Menger L Sci Transl Med 2012).

Hypotese:

Baseret på vores prækliniske data er hypotesen, at tilføjelse af digoxin til det konventionelle cisplatinbaserede induktionskemoterapiregime i uoperabelt fremskreden HNSCC vil øge effektiviteten af ​​denne terapi via induktion af antitumorimmunitet.

Mål:

Hovedmål: det primære formål er at vurdere den kliniske og biologiske sikkerhed af kombinationen af ​​digoxin og cisplatin-baseret kemoterapi.

Sekundært: De sekundære mål er at undersøge biologiske markører for effekt ved at analysere rekruttering af funktionelle T-celler i tumorbiopsier efter behandling med kombinationen af ​​digoxin og kemoterapi.

Slutpunkter:

Primær: grad 3 eller 4 klinisk eller biologisk toksicitet (bivirkninger klassificeret af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE version 4.0)

Sekundær:

• Klinisk/radiologisk effekt overvåget efter 3 cyklusser af kemoterapi som vurderet ved Positron Emission Tomography-Scan (PET-Scan), Magnetic Resonance Imaging (MRI), (computeriseret tomografi-Scan) CT-scanning
• Progressionsfri overlevelse (PFS) (måneder)

• Biologisk effekt overvåget af:

  1. Analyse af rekruttering af T-celler i biopsier fra HNSCC-patienter efter terapi. T-celle-rekruttering vil blive betragtet som signifikant, hvis T-celler øges med mindst 25 % i post-terapeutiske sammenlignet med præ-terapeutiske biopsier.
  2. Analyse af subpopulationer af T-celler (CD8+T-celler, regulatoriske T-celler (CD4+CD25+Foxp3+ og gamma-delta T-celler) i tumorbiopsier ved immunfluorescensanalyse for at vise et potentielt højere forhold mellem effektor/regulatoriske T-celler efter terapi som tidligere beskrevet (Badoual C et al. Clin Cancer Res 2006).
  3. Ekspression af IFN og IL-17 vurderet ved kvantitativ RT-PCR-assay (Taq Man) for at se efter en produktion af interferon gamma (IFNgamma) af CD4+ og CD8+T-celler og tilstedeværelsen af ​​T-celler, der producerer IL-17 som observeret i præklinisk modeller, (Menger L Sci Transl Med 2012).

Metode: Pilot, enkeltarm, åbent label, fase I/II studie.

Studiegennemførelse:

Patienter, der opfylder alle inklusions-/eksklusionskriterier, vil få 3 cyklusser af følgende kur: 1) digoxin (0,25 mg/dag) i en 7-dages periode (digitaliseringstid) fra dag 1 til dag 7; 2) kemoterapi regime TPF (Taxoter, Platin, 5-FU) protokol fra dag 8 til D12 (kontinuerlig perfusion af fluorouracil i 120 timer, Cisplatin på dag 10 og Docetaxel på dag 11) administreret i kombination med digoxin 0,25 mg/dag fra dag 8 til dag 9; 3) en 15-dages behandlingsfri periode.

Digoxindosis vil blive justeret for at opnå en plasmakoncentration på 0,6-1,2 ng/ml i henhold til gældende anbefalinger hos hjertesvigtpatienter (doser tilpasset nyrefunktion, komorbiditeter, samtidig medicinering, alder og plasmakoncentration). Risikoen forbundet med digoxinbehandling vil blive minimeret i vores undersøgelse, da varigheden af ​​eksponering for digoxin vil være begrænset til 9 dage hver 3. uge i 3 cyklusser (samlet behandlingsvarighed 27 dage).

Biopsier vil blive udført før den første digoxinadministration og i slutningen af ​​3. cyklus.

Patienter med uacceptable bivirkninger (f. patienter med grad 3 eller 4 toksiciteter, der ikke forbedres til < grad 1 trods lægemiddelhold i 2 uger), vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

Patienter med estimeret glomerulær filtrationshastighed (estimeret ved MDRD-formlen) faldende til under 60 ml/min/1,73m2 på ethvert tidspunkt efter TPF-kemoterapien under undersøgelsen vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

Patienterne vil blive behandlet i fællesskab af en onkolog og en kardiolog på Klinisk Udredningscenter eller ved Onkologi og sikkerhed og tolerabilitet vurderet ved hver cyklus af:

Fysisk undersøgelse inklusive neurologiske og høreprøver, kropsvægt, WHO præstationsstatus Hjertestatus: ekkokardiogram ved baseline og dagligt EKG i hvile under hver kemoterapicyklus (fra dag 8 til dag 12) og på dag 1 i hver cyklus og ved inklusion.

Plasmadigoxinkoncentration og plasmaelektrolytter og kreatinin (ved inklusion, på dag 1 ved cyklus 2 og 3 og hver dag under TPF-kemoterapiregimet i hver kemoterapicyklus).

Regelmæssig indberetning af uønskede hændelser (AE'er) klassificeret af NCI CTC version 4.0.

En uafhængig sikkerhedskomité vil modtage information ved afslutningen af ​​behandlingsperioden for hver patient, og hvis der opstår en alvorlig bivirkning (SAE). Der vil blive afholdt et formelt møde for hver 3. patient.

Randomisering: ingen

Varighed af deltagelse for hver patient: 18 uger inklusive inklusionsprotokollen

Studiets varighed: 28 måneder 1/2