A ciszplatin alapú kemoterápia digoxin általi fokozása előrehaladott, nem reszekálható fej- és nyakrákos betegeknél (DIGHANC)

Bevezetés:

Az elsődleges, nem reszekálható előrehaladott fej-nyaki laphámsejtes karcinómában (HNSCC) szenvedő betegek prognózisa rossz, átlagos túlélésük 22 hónap (Hauswald H Radiat Oncol 2011). Általában indukciós kemoterápiával kezelik, majd radiokemoterápiát vagy platinaalapú egyidejű radiokemoterápiát. A legtöbb beteg objektív klinikai választ ér el, amely ellentétben áll a lokális kiújulás és a távoli metasztázisok magas arányával a radiokemoterápiát követő évben (Argiris A Ann Oncol 2011). A kemoterápia hatékonyságának javítása ezért továbbra is a fő klinikai cél a betegcsoport számára. Az elmúlt években bebizonyosodott, hogy egyes hagyományos kemoterápiás szerek (antraciklin, oxaliplatin…) egyfajta "immunogén" sejthalált (ICD) indukálnak, amelyet a calreticulinnak a tumorsejt felszínén való expozíciója, az ATP szekréció és a sejtfelszabadulás jellemez. HMGB1, amely a tumorimmunitás aktiválását eredményezi (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). A Na/K-ATPáz inhibitor, a digoxin, ciszplatinnal kombinálva, egy olyan gyógyszerrel kombinálva, amelyről ismert, hogy nem indukálja az ICD-t, előnyben részesíti az ICD-t. A preklinikai modellekben szinergiát figyeltek meg a ciszplatin és a digoxin között, ami jelentős terápiás javuláshoz vezetett (Menger L Sci Transl Med 2012). Úgy tűnik, hogy ezt a hatást az immunrendszer közvetíti, mivel a kombinált terápia intratumor T-sejt-infiltrációt indukált, ami citokineket termel (Menger L Sci Transl Med 2012).

Hipotézis:

Preklinikai adataink alapján az a hipotézis, hogy a digoxin hozzáadása a hagyományos ciszplatin alapú indukciós kemoterápiához nem reszekálható, előrehaladott HNSCC-ben a daganatellenes immunitás kiváltásán keresztül növeli ennek a terápiának a hatékonyságát.

Célok:

Fő: az elsődleges cél a digoxin és a ciszplatin alapú kemoterápia kombinációjának klinikai és biológiai biztonságosságának felmérése.

Másodlagos: A másodlagos célkitűzések a hatékonyság biológiai markereinek vizsgálata a funkcionális T-sejtek tumorbiopsziákban történő felszaporodásának elemzésével a digoxin és kemoterápia kombinációjával végzett kezelés után.

Végpontok:

Elsődleges: 3. vagy 4. fokozatú klinikai vagy biológiai toxicitás (Nemkívánatos események a Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumai szerint (NCI CTCAE 4.0 verzió)

Másodlagos:

• A klinikai/radiológiai hatékonyság monitorozása 3 ciklus kemoterápia után, pozitronemissziós tomográfia (PET-Scan), mágneses rezonancia képalkotás (MRI), (számítógépes tomográfia-szkennelés) CT-vizsgálat alapján.
• Progressziómentes túlélés (PFS) (hónap)

• A biológiai hatékonyságot a következők ellenőrzik:

  1. A T-sejtek toborzásának elemzése HNSCC-s betegek biopsziáiban a terápia után. A T-sejt-rekrutációt akkor tekintik szignifikánsnak, ha a T-sejtek száma legalább 25%-kal növekszik a terápia utáni időszakban a terápiát megelőző biopsziához képest.
  2. T-sejtek szubpopulációinak (CD8+T-sejtek, szabályozó T-sejtek (CD4+CD25+Foxp3+ és gamma-delta T-sejtek) elemzése tumorbiopsziákban immunfluoreszcens analízissel, hogy a terápia után az effektor/regulátor T-sejtek potenciálisan magasabb arányát mutassuk, mint korábban leírták (Badoual C és munkatársai, Clin Cancer Res 2006).
  3. Az IFN és az IL-17 expresszióját kvantitatív RT-PCR vizsgálattal (Taq Man) határozták meg a CD4+ és CD8+ T sejtek gamma-interferon (IFNgamma) termelésének, valamint az IL-17-et termelő T-sejtek jelenlétének a vizsgálata a preklinikai vizsgálatok szerint. modellek, (Menger L Sci Transl Med 2012).

Módszertan: kísérleti, egykarú, nyílt, I/II. fázisú vizsgálat.

Tanulmányi lebonyolítás:

Azok a betegek, akik megfelelnek az összes felvételi/kizárási kritériumnak, 3 ciklust kapnak a következő kezelési rendből: 1) digoxin (0,25 mg/nap) 7 napig (digitalizálási idő) az 1. naptól a 7. napig; 2) kemoterápiás TPF (Taxoter, Platin, 5-FU) protokoll a 8. naptól a 12. napig (fluorouracil folyamatos perfúziója 120 óráig, ciszplatin a 10. napon és docetaxel a 11. napon), digoxinnal kombinálva 0,25 mg/nap a naptól kezdődően. a 9. napra; 3) 15 napos kezelésszünet.

A digoxin dózisát úgy kell módosítani, hogy a plazmakoncentráció 0,6-1,2 legyen ng/ml a jelenlegi ajánlások szerint szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (a vesefunkcióhoz, társbetegségekhez, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekhez, életkorhoz és plazmakoncentrációhoz igazított dózisok). Vizsgálatunk során a digoxin-kezeléssel kapcsolatos kockázatot minimálisra csökkentjük, mivel a digoxin expozíció időtartama 9 napra korlátozódik 3 hetente 3 cikluson keresztül (a kezelés teljes időtartama 27 nap).

A biopsziát az első digoxin beadás előtt és a 3. ciklus végén végezzük.

Azok a betegek, akiknél elfogadhatatlan nemkívánatos események jelentkeznek (pl. A 3. vagy 4. fokozatú toxicitású betegek a 2 hetes gyógyszertartás ellenére sem javulnak < 1. fokozatra) kivonják a vizsgálatból.

Betegek, akiknél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (az MDRD képlet alapján becsült) 60 ml/perc/1,73 m2 alá csökken A vizsgálat során a TPF kemoterápia után bármikor visszavonják a vizsgálatot.

A betegeket egy onkológus és egy kardiológus közösen kezeli a Klinikai Kivizsgáló Központban vagy az Onkológiában, és minden ciklusban értékelik a biztonságosságot és a tolerálhatóságot:

Fizikális vizsgálat, beleértve a neurológiai és hallásvizsgálatot, testtömeg, WHO teljesítmény-státusz Szív állapot: echocardiogram a kiinduláskor és napi EKG nyugalomban a kemoterápia minden ciklusában (8. naptól 12. napig), valamint minden ciklus 1. napján és a felvételkor.

A plazma digoxinkoncentrációja, valamint a plazma elektrolitjai és kreatininszintje (befoglaláskor, az 1. napon a 2. és 3. ciklusban, valamint mindennap a TPF kemoterápiás séma alatt minden kemoterápiás ciklusban).

A nemkívánatos események (AE) rendszeres jelentése az NCI CTC 4.0-s verziója szerint.

A Független Biztonsági Bizottság tájékoztatást kap minden egyes beteg kezelési időszakának végén, és ha súlyos nemkívánatos esemény (SAE) következik be. Minden 3 betegnél hivatalos megbeszélésre kerül sor.

Randomizálás: nincs

A részvétel időtartama betegenként: 18 hét, beleértve a felvételi protokollt

A tanulmány időtartama: 28 hónap 1/2