Potentiering av cisplatinbaserad kemoterapi med digoxin hos patienter med avancerad inoperabel huvud- och nackcancer (DIGHANC)

Introduktion:

Patienter med primärt icke-resecerbart avancerade skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) har en dålig prognos med en medianöverlevnad på 22 månader (Hauswald H Radiat Oncol 2011). De behandlas vanligtvis med induktionskemoterapi följt av radiokemoterapi eller platinabaserad samtidig radiokemoterapi. De flesta patienter uppnår ett objektivt kliniskt svar i kontrast till en hög frekvens av lokalt återfall och avlägsna metastaser under året efter radiokemoterapi (Argiris A Ann Oncol 2011). Förbättring av effekten av kemoterapi förblir därför ett stort kliniskt mål för denna grupp patienter. Under de senaste åren har det visat sig att vissa konventionella kemoterapeutika (antracyklin, oxaliplatin...) inducerar en typ av "immunogen" celldöd (ICD) som kännetecknas av exponering av kalretikulin på tumörcellytan, utsöndring av ATP och frisättning av HMGB1 resulterar i aktivering av tumörimmunitet (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). Na/K-ATPashämmaren, digoxin, gynnar ICD, i kombination med cisplatin, ett läkemedel som är känt för att inte inducera ICD. I prekliniska modeller observerades en synergi mellan cisplatin och digoxin som ledde till en signifikant terapeutisk förbättring (Menger L Sci Transl Med 2012). Denna effekt verkar förmedlas av immunsystemet eftersom den kombinerade terapin inducerade intratumör T-cellsinfiltration som producerar cytokiner (Menger L Sci Transl Med 2012).

Hypotes:

Baserat på våra prekliniska data är hypotesen att tillsats av digoxin till den konventionella cisplatinbaserade induktionskemoterapiregimen vid ooperbar avancerad HNSCC kommer att öka effekten av denna terapi via induktion av antitumörimmunitet.

Mål:

Huvudsaklig: det primära målet är att bedöma den kliniska och biologiska säkerheten för kombinationen av digoxin och cisplatinbaserad kemoterapi.

Sekundärt: De sekundära målen är att undersöka biologiska markörer för effekt genom att analysera rekryteringen av funktionella T-celler i tumörbiopsier efter behandling med kombinationen av digoxin och kemoterapi.

Slutpunkter:

Primär: grad 3 eller 4 klinisk eller biologisk toxicitet (biverkningar graderade av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE version 4.0)

Sekundär:

• Klinisk/radiologisk effekt övervakad efter 3 cykler av kemoterapi bedömd med Positron Emission Tomography-Scan (PET-Scan), Magnetic Resonance Imaging (MRT), (datortomografi-Scan) CT-skanning
• Progressionsfri överlevnad (PFS) (månader)

• Biologisk effekt övervakas av:

  1. Analys av T-cellsrekryteringen i biopsier från HNSCC-patienter efter terapi. T-cellsrekryteringen kommer att betraktas som signifikant om T-celler ökar med minst 25 % i post-terapeutiska jämfört med pre-terapeutiska biopsier.
  2. Analys av subpopulationer av T-celler (CD8+T-celler, regulatoriska T-celler (CD4+CD25+Foxp3+ och gamma-delta T-celler) i tumörbiopsier genom immunfluorescensanalys för att visa ett potentiellt högre förhållande mellan effektor/regulatoriska T-celler efter terapi som tidigare beskrivs (Badoual C et al Clin Cancer Res 2006).
  3. Uttryck av IFN och IL-17 bedöms med kvantitativ RT-PCR-analys (Taq Man) för att leta efter en produktion av interferon gamma (IFNgamma) av CD4+ och CD8+T-celler och närvaron av T-celler som producerar IL-17 som observerats i preklinisk modeller, (Menger L Sci Transl Med 2012).

Metod: Pilot, enarm, öppen, fas I/II-studie.

Studieuppförande:

Patienter som uppfyller alla inklusions-/exklusionskriterier kommer att ges 3 cykler av följande kur: 1) digoxin (0,25 mg/dag) under en 7-dagarsperiod (digitaliseringstid) från dag 1 till dag 7; 2) kemoterapiregim TPF (Taxoter, Platin, 5-FU)-protokoll från dag 8 till D12 (kontinuerlig perfusion av fluorouracil i 120 timmar, cisplatin på dag 10 och docetaxel på dag 11) administrerat i kombination med digoxin 0,25 mg/dag från dag 8 till dag 9; 3) en 15-dagars ledig behandling.

Digoxindosen kommer att justeras för att uppnå en plasmakoncentration på 0,6-1,2 ng/ml enligt gällande rekommendationer hos hjärtsviktspatienter (doser anpassade till njurfunktion, komorbiditeter, samtidig medicinering, ålder och plasmakoncentration). Risken relaterad till digoxinbehandling kommer att minimeras i vår studie eftersom exponeringstiden för digoxin kommer att begränsas till 9 dagar var tredje vecka under 3 cykler (total behandlingstid 27 dagar).

Biopsier kommer att utföras före den första digoxinadministreringen och i slutet av den tredje cykeln.

Patienter med oacceptabla biverkningar (t.ex. patienter med grad 3 eller 4 toxicitet som inte förbättras till < grad 1 trots att läkemedlet har hållits i 2 veckor) kommer att dras tillbaka från studien.

Patienter med uppskattad glomerulär filtrationshastighet (uppskattad av MDRD-formeln) som minskar under 60 ml/min/1,73 m2 när som helst efter TPF-kemoterapin under studien kommer att dras tillbaka från studien.

Patienterna kommer att hanteras gemensamt av en onkolog och en kardiolog vid Clinical Investigation Center eller på Oncology och säkerhet och tolerabilitet bedöms vid varje cykel av:

Fysisk undersökning inklusive neurologiska och hörselundersökningar, kroppsvikt, WHO prestationsstatus Hjärtstatus: ekokardiogram vid baslinjen och dagligt EKG i vila under varje cykel av kemoterapi (från dag 8 till dag 12) och på dag 1 i varje cykel och vid inkludering.

Digoxinkoncentration i plasma och plasmaelektrolyter och kreatinin (vid inkludering, dag 1 vid cykler 2 och 3 och varje dag under TPF-kemoterapiregimen för varje kemoterapicykel).

Regelbunden rapportering av biverkningar (AE) graderad av NCI CTC version 4.0.

En oberoende säkerhetskommitté kommer att få information i slutet av behandlingsperioden för varje patient och om en allvarlig biverkning (SAE) inträffar. Ett formellt möte kommer att hållas var tredje patient.

Randomisering: ingen

Varaktighet för deltagande för varje patient: 18 veckor inklusive inklusionsprotokollet

Studiens längd: 28 månader 1/2