Wzmocnienie chemioterapii opartej na cisplatynie przez digoksynę u pacjentów z zaawansowanym nieoperacyjnym rakiem głowy i szyi (DIGHANC)

Wstęp:

Pacjenci z pierwotnym nieoperacyjnym zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi (HNSCC) mają złe rokowanie z medianą przeżycia wynoszącą 22 miesiące (Hauswald H Radiat Oncol 2011). Zazwyczaj leczy się je chemioterapią indukcyjną, po której następuje radiochemioterapia lub towarzysząca radiochemioterapia oparta na platynie. Większość pacjentów uzyskuje obiektywną odpowiedź kliniczną kontrastującą z wysokim odsetkiem nawrotów miejscowych i przerzutów odległych w ciągu roku po radiochemioterapii (Argiris A Ann Oncol 2011). Poprawa skuteczności chemioterapii pozostaje zatem głównym celem klinicznym tej grupy chorych. W ostatnich latach wykazano, że niektóre konwencjonalne chemioterapeutyki (antracyklina, oksaliplatyna…) indukują rodzaj „immunogennej” śmierci komórek (ICD), charakteryzujący się ekspozycją kalretikuliny na powierzchnię komórek nowotworowych, wydzielaniem ATP i uwalnianiem HMGB1 powodujący aktywację odporności nowotworu (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). Inhibitor Na/K-ATPazy, digoksyna, faworyzuje ICD w połączeniu z cisplatyną, lekiem, o którym wiadomo, że nie indukuje ICD. W modelach przedklinicznych zaobserwowano synergię między cisplatyną a digoksyną, co doprowadziło do znacznej poprawy terapeutycznej (Menger L Sci Transl Med 2012). Wydaje się, że w tym efekcie pośredniczy układ odpornościowy, ponieważ terapia skojarzona indukowała naciek limfocytów T wewnątrz guza, wytwarzając cytokiny (Menger L Sci Transl Med 2012).

Hipoteza:

Na podstawie naszych danych przedklinicznych wysunięto hipotezę, że dodanie digoksyny do konwencjonalnego schematu chemioterapii indukcyjnej opartej na cisplatynie w nieoperacyjnym zaawansowanym HNSCC zwiększy skuteczność tej terapii poprzez indukcję odporności przeciwnowotworowej.

Cele:

Główny: głównym celem jest ocena bezpieczeństwa klinicznego i biologicznego skojarzenia digoksyny z chemioterapią opartą na cisplatynie.

Drugorzędne: drugorzędne cele to zbadanie biologicznych markerów skuteczności poprzez analizę rekrutacji funkcjonalnych komórek T w biopsjach guza po leczeniu kombinacją digoksyny i chemioterapii.

Punkty końcowe:

Pierwotna: toksyczność kliniczna lub biologiczna stopnia 3 lub 4 (zdarzenia niepożądane sklasyfikowane przez National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE wersja 4.0)

Wtórny:

• Skuteczność kliniczna/radiologiczna monitorowana po 3 cyklach chemioterapii, oceniana za pomocą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET-scan), rezonansu magnetycznego (MRI), (tomografii komputerowej-skanowania) tomografii komputerowej
• Czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) (miesiące)

• Skuteczność biologiczna monitorowana przez:

  1. Analiza rekrutacji limfocytów T w biopsjach pacjentów z HNSCC po terapii. Rekrutacja limfocytów T zostanie uznana za istotną, jeśli liczba limfocytów T wzrośnie o co najmniej 25% w biopsjach po-terapeutycznych w porównaniu z biopsjami przed-terapeutycznymi.
  2. Analiza subpopulacji limfocytów T (limfocyty T CD8+, limfocyty T regulatorowe (CD4+CD25+Foxp3+ i limfocyty gamma-delta) w biopsjach guza za pomocą analizy immunofluorescencyjnej w celu wykazania potencjalnie wyższego stosunku limfocytów T efektorowych/regulatorowych po terapii, jak poprzednio opisane (Badoual C i in. Clin Cancer Res 2006).
  3. Ekspresja IFN i IL-17 oceniana za pomocą ilościowego testu RT-PCR (Taq Man) w celu wykrycia wytwarzania interferonu gamma (IFNgamma) przez limfocyty T CD4+ i CD8+ oraz obecność limfocytów T wytwarzających IL-17 obserwowana w badaniach przedklinicznych modele (Menger L Sci Transl Med 2012).

Metodologia: Badanie pilotażowe, jednoramienne, otwarte, faza I/II.

Przebieg badania:

Pacjenci spełniający wszystkie kryteria włączenia/wyłączenia otrzymają 3 cykle następującego schematu: 1) digoksyna (0,25 mg/dobę) przez okres 7 dni (czas digitalizacji) od dnia 1 do dnia 7; 2) schemat chemioterapii TPF (Taxoter, Platin, 5-FU) od dnia 8 do dnia 12 (ciągła perfuzja fluorouracylu przez 120h, cisplatyna w dniu 10 i docetaksel w dniu 11) podawany w skojarzeniu z digoksyną 0,25 mg/d od dnia 8 do dnia 9; 3) 15 dni przerwy w leczeniu.

Dawka digoksyny zostanie dostosowana tak, aby osiągnąć stężenie w osoczu 0,6-1,2 ng/ml zgodnie z aktualnymi zaleceniami u pacjentów z niewydolnością serca (dawki dostosowane do czynności nerek, chorób współistniejących, jednocześnie przyjmowanych leków, wieku i stężenia w osoczu). W naszym badaniu ryzyko związane z leczeniem digoksyną zostanie zminimalizowane, ponieważ czas ekspozycji na digoksynę zostanie ograniczony do 9 dni co 3 tygodnie przez 3 cykle (całkowity czas leczenia 27 dni).

Biopsje będą wykonywane przed pierwszym podaniem digoksyny i pod koniec 3. cyklu.

Pacjenci z niedopuszczalnymi zdarzeniami niepożądanymi (np. pacjenci z toksycznością stopnia 3 lub 4, u których nie nastąpi poprawa do stopnia <1 pomimo wstrzymania podawania leku przez 2 tygodnie) zostaną wycofani z badania.

Pacjenci z szacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (oszacowanym za pomocą wzoru MDRD) zmniejszającym się poniżej 60 ml/min/1,73 m2 w dowolnym momencie po chemioterapii TPF w trakcie badania zostaną wycofane z badania.

Pacjenci będą pod wspólną opieką lekarza onkologa i kardiologa w Ośrodku Badań Klinicznych lub w Klinice Onkologii, a bezpieczeństwo i tolerancję będą oceniane w każdym cyklu poprzez:

Badanie fizykalne, w tym badanie neurologiczne i słuchu, masa ciała, stan sprawności wg WHO Stan serca: echokardiogram na początku badania i codzienne EKG w spoczynku podczas każdego cyklu chemioterapii (od dnia 8 do dnia 12) oraz w dniu 1 każdego cyklu i przy włączeniu.

Stężenie digoksyny w osoczu oraz elektrolity i kreatynina w osoczu (przy włączeniu, w dniu 1 w cyklach 2 i 3 oraz codziennie podczas schematu chemioterapii TPF każdego cyklu chemioterapii).

Regularne zgłaszanie zdarzeń niepożądanych (AE) ocenianych przez NCI CTC w wersji 4.0.

Niezależny Komitet ds. Bezpieczeństwa otrzyma informacje na koniec okresu leczenia każdego pacjenta oraz w przypadku wystąpienia poważnego zdarzenia niepożądanego (SAE). Co 3 pacjentów odbywać się będzie oficjalne spotkanie.

Randomizacja: brak

Czas trwania uczestnictwa dla każdego pacjenta: 18 tygodni łącznie z protokołem włączenia

Długość studiów: 28 miesięcy 1/2