Potenziamento della chemioterapia a base di cisplatino da parte della digossina in pazienti con tumore avanzato della testa e del collo non resecabile (DIGHANC)

Introduzione:

I pazienti con carcinomi a cellule squamose della testa e del collo avanzati non resecabili primari (HNSCC) hanno una prognosi infausta con una sopravvivenza mediana di 22 mesi (Hauswald H Radiat Oncol 2011). Di solito sono trattati con chemioterapia di induzione seguita da radiochemioterapia o radiochemioterapia concomitante a base di platino. La maggior parte dei pazienti raggiunge una risposta clinica obiettiva in contrasto con un alto tasso di recidiva locale e metastasi a distanza nell'anno successivo alla radiochemioterapia (Argiris A Ann Oncol 2011). Il miglioramento dell'efficacia della chemioterapia rimane quindi un importante obiettivo clinico per questo gruppo di pazienti. Negli ultimi anni è stato dimostrato che alcuni chemioterapici convenzionali (antracicline, oxaliplatino…) inducono un tipo di morte cellulare “immunogenica” (ICD) caratterizzata dall'esposizione di calreticulina sulla superficie cellulare tumorale, dalla secrezione di ATP e dal rilascio di HMGB1 con conseguente attivazione dell'immunità tumorale (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). L'inibitore della Na/K-ATPasi, la digossina, favorisce l'ICD, se combinato con il cisplatino, un farmaco noto per non indurre l'ICD. Nei modelli preclinici è stata osservata una sinergia tra cisplatino e digossina che ha portato ad un significativo miglioramento terapeutico (Menger L Sci Transl Med 2012). Questo effetto sembra essere mediato dal sistema immunitario poiché la terapia combinata ha indotto l'infiltrazione di cellule T intratumorali che producono citochine (Menger L Sci Transl Med 2012).

Ipotesi:

Sulla base dei nostri dati preclinici, l'ipotesi è che l'aggiunta di digossina al regime chemioterapico di induzione convenzionale a base di cisplatino nell'HNSCC avanzato non resecabile aumenterà l'efficacia di questa terapia attraverso l'induzione dell'immunità antitumorale.

Obiettivi:

Principale: l'obiettivo primario è valutare la sicurezza clinica e biologica dell'associazione di digossina alla chemioterapia a base di cisplatino.

Secondario: gli obiettivi secondari sono di studiare i marcatori biologici di efficacia analizzando il reclutamento di cellule T funzionali nelle biopsie tumorali dopo il trattamento con la combinazione di digossina e chemioterapia.

Endpoint:

Primario: tossicità clinica o biologica di grado 3 o 4 (Eventi avversi classificati dal National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE versione 4.0)

Secondario:

• Efficacia clinica/radiologica monitorata dopo 3 cicli di chemioterapia valutata mediante Tomografia a emissione di positroni (PET-Scan), Risonanza magnetica per immagini (MRI), (tomografia computerizzata-Scan) TAC
• Sopravvivenza libera da progressione (PFS) (mesi)

• Efficacia biologica monitorata da:

  1. Analisi del reclutamento di cellule T nelle biopsie di pazienti HNSCC dopo la terapia. Il reclutamento di cellule T sarà considerato significativo se le cellule T aumentano di almeno il 25% nelle biopsie post-terapeutiche rispetto alle biopsie pre-terapeutiche.
  2. Analisi delle sottopopolazioni di cellule T (cellule T CD8+, cellule T regolatorie (cellule T CD4+CD25+Foxp3+ e gamma-delta) nelle biopsie tumorali mediante analisi di immunofluorescenza per mostrare un potenziale rapporto più elevato di cellule T effettrici/regolatorie dopo la terapia come in precedenza descritti (Badoual C et al Clin Cancer Res 2006).
  3. Espressione di IFN e IL-17 valutata mediante saggio RT-PCR quantitativo (Taq Man) per cercare una produzione di interferone gamma (IFNgamma) da parte delle cellule T CD4+ e CD8+ e la presenza di cellule T che producono IL-17 come osservato in fase preclinica modelli, (Menger L Sci Transl Med 2012).

Metodologia: studio pilota, braccio singolo, in aperto, fase I/II.

Svolgimento dello studio:

Ai pazienti che soddisfano tutti i criteri di inclusione/esclusione verranno somministrati 3 cicli del seguente regime: 1) digossina (0,25 mg/giorno) per un periodo di 7 giorni (tempo di digitalizzazione) dal giorno 1 al giorno 7; 2) regime chemioterapico Protocollo TPF (Taxoter, Platin, 5-FU) dal giorno 8 al giorno 12 (perfusione continua di fluorouracile per 120 ore, cisplatino al giorno 10 e docetaxel al giorno 11) somministrato in combinazione con digossina 0,25 mg/giorno dal giorno 8 al giorno 9; 3) un periodo di sospensione del trattamento di 15 giorni.

La dose di digossina sarà aggiustata per raggiungere una concentrazione plasmatica di 0,6-1,2 ng/ml secondo le attuali raccomandazioni nei pazienti con insufficienza cardiaca (dosi adattate alla funzione renale, comorbidità, farmaci concomitanti, età e concentrazione plasmatica). Il rischio correlato al trattamento con digossina sarà ridotto al minimo nel nostro studio poiché la durata dell'esposizione alla digossina sarà limitata a 9 giorni ogni 3 settimane per 3 cicli (durata totale del trattamento 27 giorni).

Le biopsie verranno eseguite prima della prima somministrazione di digossina e alla fine del 3° ciclo.

Pazienti con eventi avversi inaccettabili (ad es. i pazienti con tossicità di grado 3 o 4 che non migliorano a <grado 1 nonostante la sospensione del farmaco per 2 settimane) saranno ritirati dallo studio.

Pazienti con velocità di filtrazione glomerulare stimata (stimata mediante la formula MDRD) in diminuzione al di sotto di 60 ml/min/1,73 m2 in qualsiasi momento dopo la chemioterapia TPF durante lo studio sarà ritirato dallo studio.

I pazienti saranno gestiti congiuntamente da un oncologo e un cardiologo presso il Centro di Investigazione Clinica o presso l'Oncologia e la sicurezza e la tollerabilità valutate ad ogni ciclo da:

Esame fisico inclusi test neurologici e dell'udito, peso corporeo, stato delle prestazioni OMS Stato cardiaco: ecocardiogramma al basale ed ECG giornaliero a riposo durante ogni ciclo di chemioterapia (dal giorno 8 al giorno 12) e al giorno 1 di ogni ciclo e all'inclusione.

Concentrazione plasmatica di digossina ed elettroliti plasmatici e creatinina (all'inclusione, al giorno 1 ai cicli 2 e 3 e ogni giorno durante il regime chemioterapico TPF di ciascun ciclo di chemioterapia).

Segnalazione regolare di eventi avversi (AE) classificati da NCI CTC versione 4.0.

Un comitato indipendente per la sicurezza riceverà informazioni al termine del periodo di trattamento di ciascun paziente e se si verifica un evento avverso grave (SAE). Si terrà un incontro formale ogni 3 pazienti.

Randomizzazione: nessuna

Durata della partecipazione per ciascun paziente: 18 settimane compreso il protocollo di inclusione

Durata dello studio: 28 mesi 1/2