Potentialisation de la chimiothérapie à base de cisplatine par la digoxine chez les patients atteints d'un cancer avancé de la tête et du cou non résécable (DIGHANC)

Introduction:

Les patients atteints de carcinomes épidermoïdes avancés non résécables de la tête et du cou (HNSCC) ont un mauvais pronostic avec une survie médiane de 22 mois (Hauswald H Radiat Oncol 2011). Ils sont généralement traités par une chimiothérapie d'induction suivie d'une radiochimiothérapie ou d'une radiochimiothérapie concomitante à base de platine. La plupart des patients obtiennent une réponse clinique objective contrastant avec un taux élevé de récidives locales et de métastases à distance dans l'année suivant la radiochimiothérapie (Argiris A Ann Oncol 2011). L'amélioration de l'efficacité de la chimiothérapie reste donc un objectif clinique majeur pour ce groupe de patients. Au cours des dernières années, il a été démontré que certaines chimiothérapies conventionnelles (anthracycline, oxaliplatine…) induisaient un type de mort cellulaire « immunogène » (DCI) caractérisé par l'exposition de la calréticuline à la surface des cellules tumorales, la sécrétion d'ATP et la libération de HMGB1 entraînant l'activation de l'immunité tumorale (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). L'inhibiteur de la Na/K-ATPase, la digoxine, favorise l'ICD, lorsqu'il est associé au cisplatine, un médicament connu pour ne pas induire d'ICD. Dans les modèles précliniques, une synergie a été observée entre le cisplatine et la digoxine qui a conduit à une amélioration thérapeutique significative (Menger L Sci Transl Med 2012). Cet effet semble être médié par le système immunitaire car la thérapie combinée induit une infiltration intratumorale des lymphocytes T produisant des cytokines (Menger L Sci Transl Med 2012).

Hypothèse:

Sur la base de nos données précliniques, l'hypothèse est que l'ajout de digoxine au schéma de chimiothérapie d'induction conventionnel à base de cisplatine dans le HNSCC avancé non résécable augmentera l'efficacité de cette thérapie via l'induction d'une immunité anti-tumorale.

Objectifs:

Principal : l'objectif principal est d'évaluer la sécurité clinique et biologique de l'association de la digoxine à la chimiothérapie à base de cisplatine.

Secondaire : Les objectifs secondaires sont d'étudier des marqueurs biologiques d'efficacité en analysant le recrutement de lymphocytes T fonctionnels dans des biopsies tumorales après traitement par l'association digoxine et chimiothérapie.

Points de terminaison :

Primaire : toxicité clinique ou biologique de grade 3 ou 4 (événements indésirables classés par les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI CTCAE version 4.0)

Secondaire:

• Efficacité clinique/radiologique contrôlée après 3 cycles de chimiothérapie évaluée par tomographie par émission de positrons (TEP-Scan), imagerie par résonance magnétique (IRM), (tomographie informatisée) CT-scan
• Survie sans progression (PFS) (mois)

• Efficacité biologique contrôlée par :

  1. Analyse du recrutement des lymphocytes T dans les biopsies de patients HNSCC après traitement. Le recrutement de lymphocytes T sera considéré comme significatif si les lymphocytes T augmentent d'au moins 25 % en post-thérapeutique par rapport aux biopsies pré-thérapeutiques.
  2. Analyse de sous-populations de lymphocytes T (cellules T CD8+, lymphocytes T régulateurs (cellules T CD4+CD25+Foxp3+ et gamma-delta) dans des biopsies tumorales par analyse d'immunofluorescence pour montrer un rapport potentiellement plus élevé de lymphocytes T effecteurs/régulateurs après traitement comme précédemment décrit (Badoual C et al Clin Cancer Res 2006).
  3. Expression de l'IFN et de l'IL-17 évaluée par test RT-PCR quantitatif (Taq Man) pour rechercher une production d'interféron gamma (IFNgamma) par les cellules CD4+ et CD8+T et la présence de cellules T productrices d'IL-17 comme observé en préclinique modèles, (Menger L Sci Transl Med 2012).

Méthodologie : étude pilote, à un seul bras, en ouvert, de phase I/II.

Conduite de l'étude :

Les patients répondant à tous les critères d'inclusion/exclusion recevront 3 cycles du régime suivant : 1) digoxine (0,25 mg/jour) pendant une période de 7 jours (temps de numérisation) du jour 1 au jour 7 ; 2) protocole de chimiothérapie TPF (Taxoter, Platin, 5-FU) de J8 à J12 (perfusion continue de fluorouracile pendant 120h, Cisplatine à J10 et Docétaxel à J11) administré en association avec la digoxine 0,25 mg/j à partir de J8 au jour 9 ; 3) une période de 15 jours sans traitement.

La dose de digoxine sera ajustée pour atteindre une concentration plasmatique de 0,6 à 1,2 ng/ml selon les recommandations en vigueur chez l'insuffisant cardiaque (doses adaptées à la fonction rénale, comorbidités, médications concomitantes, âge, concentration plasmatique). Le risque lié au traitement par la digoxine sera minimisé dans notre étude puisque la durée d'exposition à la digoxine sera limitée à 9 jours toutes les 3 semaines pendant 3 cycles (durée totale du traitement 27 jours).

Des biopsies seront réalisées avant la première administration de digoxine et à la fin du 3ème cycle.

Les patients présentant des événements indésirables inacceptables (par ex. les patients présentant des toxicités de grade 3 ou 4 ne s'améliorant pas à < grade 1 malgré l'arrêt du traitement pendant 2 semaines) seront retirés de l'étude.

Patients dont le débit de filtration glomérulaire estimé (estimé par la formule MDRD) diminue en dessous de 60 ml/min/1,73 m2 à tout moment après la chimiothérapie TPF pendant l'étude sera retiré de l'étude.

Les patients seront pris en charge conjointement par un oncologue et un cardiologue au Centre d'Investigation Clinique ou à l'Oncologie et la sécurité et la tolérance seront évaluées à chaque cycle par :

Examen physique comprenant des tests neurologiques et auditifs, poids corporel, statut de performance OMS Statut cardiaque : échocardiogramme au départ et ECG quotidien au repos pendant chaque cycle de chimiothérapie (du jour 8 au jour 12) et au jour 1 de chaque cycle et à l'inclusion.

Concentration plasmatique de digoxine et électrolytes plasmatiques et créatinine (à l'inclusion, au jour 1 aux cycles 2 et 3 et tous les jours pendant le schéma de chimiothérapie TPF de chaque cycle de chimiothérapie).

Signalement régulier des événements indésirables (EI) classés par NCI CTC version 4.0.

Un comité de sécurité indépendant recevra des informations à la fin de la période de traitement de chaque patient et en cas d'événement indésirable grave (EIG). Une réunion formelle aura lieu tous les 3 patients.

Randomisation : aucune

Durée de participation pour chaque patient : 18 semaines incluant le protocole d'inclusion

Durée de l'étude : 28 mois 1/2