Zesílení chemoterapie na bázi cisplatiny digoxinem u pacientů s pokročilou neresekovatelnou rakovinou hlavy a krku (DIGHANC)

Úvod:

Pacienti s primárně neresekabilními pokročilými spinocelulárními karcinomy hlavy a krku (HNSCC) mají špatnou prognózu s mediánem přežití 22 měsíců (Hauswald H Radiat Oncol 2011). Obvykle se léčí indukční chemoterapií následovanou radiochemoterapií nebo konkomitantní radiochemoterapií na bázi platiny. Většina pacientů dosáhne objektivní klinické odpovědi kontrastující s vysokou mírou lokální recidivy a vzdálených metastáz v roce následujícím po radiochemoterapii (Argiris A Ann Oncol 2011). Zlepšení účinnosti chemoterapie proto zůstává u této skupiny pacientů hlavním klinickým cílem. V posledních letech bylo prokázáno, že některá konvenční chemoterapeutika (anthracyklin, oxaliplatina…) navozují typ „imunogenní“ buněčné smrti (ICD) charakterizovaný expozicí kalretikulinu na povrchu nádorových buněk, sekrecí ATP a uvolněním HMGB1 vedoucí k aktivaci nádorové imunity (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). Inhibitor Na/K-ATPázy, digoxin, podporuje ICD v kombinaci s cisplatinou, lékem, o kterém je známo, že nevyvolává ICD. V preklinických modelech byla pozorována synergie mezi cisplatinou a digoxinem, která vedla k významnému terapeutickému zlepšení (Menger L Sci Transl Med 2012). Zdá se, že tento účinek je zprostředkován imunitním systémem, protože kombinovaná terapie indukovala intratumorovou infiltraci T lymfocytů produkující cytokiny (Menger L Sci Transl Med 2012).

Hypotéza:

Na základě našich preklinických údajů je hypotéza, že přidání digoxinu ke konvenčnímu režimu indukční chemoterapie na bázi cisplatiny u neresekovatelného pokročilého HNSCC zvýší účinnost této terapie prostřednictvím indukce protinádorové imunity.

Cíle:

Hlavní: primárním cílem je posoudit klinickou a biologickou bezpečnost kombinace digoxinu a chemoterapie na bázi cisplatiny.

Sekundární: Sekundárními cíli je prozkoumat biologické markery účinnosti analýzou náboru funkčních T buněk v biopsiích nádoru po léčbě kombinací digoxinu a chemoterapie.

Koncové body:

Primární: klinická nebo biologická toxicita 3. nebo 4. stupně (nežádoucí účinky hodnocené podle Common Terminology Criteria for Adverse Events National Cancer Institute (NCI CTCAE verze 4.0)

Sekundární:

• Klinická/radiologická účinnost monitorovaná po 3 cyklech chemoterapie hodnocená pomocí pozitronové emisní tomografie (PET-scan), magnetické rezonance (MRI), (počítačová tomografie-scan) CT-scan
• Přežití bez progrese (PFS) (měsíce)

• Biologická účinnost monitorována:

  1. Analýza náboru T buněk v biopsiích od pacientů s HNSCC po terapii. Nábor T lymfocytů bude považován za významný, pokud T lymfocyty vzrostou alespoň o 25 % v post-terapeutickém srovnání s pre-terapeutickými biopsiemi.
  2. Analýza subpopulací T lymfocytů (CD8+T lymfocyty, regulační T lymfocyty (CD4+CD25+Foxp3+ a gama-delta T lymfocyty) v nádorových biopsiích imunofluorescenční analýzou k prokázání potenciálně vyššího poměru efektorových/regulačních T lymfocytů po terapii jako dříve popsané (Badoual C a kol. Clin Cancer Res 2006).
  3. Exprese IFN a IL-17 hodnocená kvantitativním RT-PCR testem (Taq Man), aby se hledala produkce interferonu gama (IFNgamma) CD4+ a CD8+T buňkami a přítomnost T buněk produkujících IL-17, jak bylo pozorováno v preklinických studiích modely, (Menger L Sci Transl Med 2012).

Metodika: Pilotní, jednoramenná, otevřená studie fáze I/II.

Průběh studia:

Pacientům, kteří splňují všechna kritéria pro zařazení/vyloučení, budou podávány 3 cykly následujícího režimu: 1) digoxin (0,25 mg/den) po dobu 7 dnů (doba digitalizace) ode dne 1 do dne 7; 2) chemoterapeutický režim TPF (Taxoter, Platin, 5-FU) protokol od 8. dne do D12 (nepřetržitá perfuze fluorouracilu po dobu 120 hodin, cisplatina v den 10 a docetaxel v den 11) podávaný v kombinaci s digoxinem 0,25 mg/den od 8. dne do dne 9; 3) 15denní období bez léčby.

Dávka digoxinu bude upravena tak, aby bylo dosaženo plazmatické koncentrace 0,6-1,2 ng/ml podle současných doporučení u pacientů se srdečním selháním (dávky přizpůsobené funkci ledvin, komorbiditám, souběžné medikaci, věku a plazmatické koncentraci). Riziko spojené s léčbou digoxinem bude v naší studii minimalizováno, protože trvání expozice digoxinu bude omezeno na 9 dní každé 3 týdny ve 3 cyklech (celková délka léčby 27 dní).

Biopsie budou provedeny před prvním podáním digoxinu a na konci 3. cyklu.

Pacienti s nepřijatelnými nežádoucími účinky (např. pacienti s toxicitou 3. nebo 4. stupně, která se nezlepší na < 1. stupeň navzdory pozastavení léčby po dobu 2 týdnů), budou ze studie vyřazeni.

Pacienti s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (odhadem podle vzorce MDRD) klesající pod 60 ml/min/1,73 m2 kdykoli po chemoterapii TPF během studie bude ze studie vyřazena.

Pacienti budou společně ošetřováni onkologem a kardiologem v Centru klinického vyšetřování nebo v Onkologii a bezpečnost a snášenlivost posoudí v každém cyklu:

Fyzikální vyšetření včetně neurologického a sluchového vyšetření, tělesná hmotnost, výkonnostní stav WHO Stav srdce: echokardiogram na začátku a denní EKG v klidu během každého cyklu chemoterapie (od 8. do 12. dne) a v 1. den každého cyklu a při zařazení.

Plazmatická koncentrace digoxinu a plazmatické elektrolyty a kreatinin (při zařazení, v den 1 v cyklech 2 a 3 a každý den během režimu chemoterapie TPF každého cyklu chemoterapie).

Pravidelné hlášení nežádoucích příhod (AE) odstupňovaných podle NCI CTC verze 4.0.

Nezávislý bezpečnostní výbor obdrží informace na konci období léčby každého pacienta a pokud dojde k závažné nežádoucí příhodě (SAE). Formální setkání se bude konat každé 3 pacienty.

Randomizace: žádná

Délka účasti pro každého pacienta: 18 týdnů včetně inkluzního protokolu

Délka studia: 28 měsíců 1/2