- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT02906800
Potenciación de la quimioterapia basada en cisplatino por digoxina en pacientes con cáncer de cabeza y cuello irresecable avanzado (DIGHANC)
Introducción: Los pacientes con carcinomas de células escamosas avanzados de cabeza y cuello (HNSCC) primarios irresecables tienen un mal pronóstico con una mediana de supervivencia de 22 meses (Hauswald H Radiat Oncol 2011). Suelen tratarse con quimioterapia de inducción seguida de radioquimioterapia o radioquimioterapia concomitante basada en platino. La mayoría de los pacientes logran una respuesta clínica objetiva que contrasta con una alta tasa de recurrencia local y metástasis a distancia en el año posterior a la radioquimioterapia (Argiris A Ann Oncol 2011). Por lo tanto, la mejora de la eficacia de la quimioterapia sigue siendo un objetivo clínico importante para este grupo de pacientes. Durante los últimos años, los investigadores han demostrado que algunos quimioterapéuticos convencionales (antraciclina, oxaliplatino...) inducen un tipo de muerte celular "inmunogénica" (DCI) caracterizada por la exposición de la calreticulina en la superficie de la célula tumoral, la secreción de ATP y la liberación de caja de grupo de alta movilidad 1 (HMGB1) que da como resultado la activación de la inmunidad tumoral (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). Los investigadores demostraron recientemente que el inhibidor de Na/K-ATPasa, la digoxina, favorece la ICD cuando se combina con cisplatino, un fármaco que se sabe que no induce la ICD. En modelos preclínicos se ha observado una sinergia entre el cisplatino y la digoxina que condujo a una mejora terapéutica significativa (Menger L Sci Transl Med 2012). Este efecto parece estar mediado por el sistema inmunitario ya que la terapia combinada indujo la infiltración de células T intratumorales que producían citoquinas (Menger L Sci Transl Med 2012).
Hipótesis: Según nuestros datos preclínicos, la hipótesis es que agregar digoxina al régimen de quimioterapia de inducción convencional basado en cisplatino en el HNSCC avanzado irresecable aumentará la eficacia de esta terapia a través de la inducción de inmunidad antitumoral.
Objetivos:
Principal: el objetivo principal es evaluar la seguridad clínica y biológica de la combinación de digoxina con quimioterapia basada en cisplatino.
Secundario: Los objetivos secundarios son investigar marcadores biológicos de eficacia mediante el análisis del reclutamiento de células T funcionales en biopsias tumorales después del tratamiento con la combinación de digoxina y quimioterapia.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Introducción:
Los pacientes con carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello avanzados no resecables (HNSCC) primarios tienen un mal pronóstico con una mediana de supervivencia de 22 meses (Hauswald H Radiat Oncol 2011). Suelen tratarse con quimioterapia de inducción seguida de radioquimioterapia o radioquimioterapia concomitante basada en platino. La mayoría de los pacientes logran una respuesta clínica objetiva que contrasta con una alta tasa de recurrencia local y metástasis a distancia en el año posterior a la radioquimioterapia (Argiris A Ann Oncol 2011). Por lo tanto, la mejora de la eficacia de la quimioterapia sigue siendo un objetivo clínico importante para este grupo de pacientes. Durante los últimos años se ha demostrado que algunos quimioterapéuticos convencionales (antraciclina, oxaliplatino…) inducen un tipo de muerte celular "inmunogénica" (DCI) caracterizada por la exposición de la calreticulina en la superficie de la célula tumoral, la secreción de ATP y la liberación de HMGB1 que resulta en la activación de la inmunidad tumoral (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). El inhibidor de Na/K-ATPasa, la digoxina, favorece la ICD cuando se combina con cisplatino, un fármaco que se sabe que no induce la ICD. En modelos preclínicos, se observó una sinergia entre el cisplatino y la digoxina que condujo a una mejora terapéutica significativa (Menger L Sci Transl Med 2012). Este efecto parece estar mediado por el sistema inmunitario ya que la terapia combinada indujo la infiltración de células T intratumorales que producían citoquinas (Menger L Sci Transl Med 2012).
Hipótesis:
Sobre la base de nuestros datos preclínicos, la hipótesis es que agregar digoxina al régimen de quimioterapia de inducción convencional basado en cisplatino en el HNSCC avanzado irresecable aumentará la eficacia de esta terapia a través de la inducción de inmunidad antitumoral.
Objetivos:
Principal: el objetivo principal es evaluar la seguridad clínica y biológica de la combinación de digoxina con quimioterapia basada en cisplatino.
Secundario: Los objetivos secundarios son investigar marcadores biológicos de eficacia mediante el análisis del reclutamiento de células T funcionales en biopsias tumorales después del tratamiento con la combinación de digoxina y quimioterapia.
Puntos finales:
Primaria: toxicidad clínica o biológica de grado 3 o 4 (Eventos adversos calificados por los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE versión 4.0)
Secundario:
- Eficacia clínica/radiológica monitoreada después de 3 ciclos de quimioterapia evaluada mediante tomografía por emisión de positrones (PET-Scan), imágenes por resonancia magnética (MRI), (tomografía computarizada) CT-scan
- Supervivencia libre de progresión (PFS) (meses)
Eficacia biológica monitoreada por:
- Análisis del reclutamiento de células T en biopsias de pacientes con HNSCC después de la terapia. El reclutamiento de células T se considerará significativo si las células T aumentan al menos un 25 % en las biopsias posterapéuticas en comparación con las biopsias preterapéuticas.
- Análisis de subpoblaciones de células T (células T CD8+, células T reguladoras (CD4+CD25+Foxp3+ y células T gamma-delta) en biopsias tumorales mediante análisis de inmunofluorescencia para mostrar una relación potencial más alta de células T efectoras/reguladoras después de la terapia como antes descrito (Badoual C et al Clin Cancer Res 2006).
- Expresión de IFN e IL-17 evaluada mediante ensayo cuantitativo de RT-PCR (Taq Man) para buscar una producción de interferón gamma (IFNgamma) por células T CD4+ y CD8+ y la presencia de células T productoras de IL-17 como se observó en estudios preclínicos. modelos, (Menger L Sci Transl Med 2012).
Metodología: Estudio piloto, de un solo brazo, de etiqueta abierta, fase I/II.
Conducta del estudio:
Los pacientes que cumplan con todos los criterios de inclusión/exclusión recibirán 3 ciclos del siguiente régimen: 1) digoxina (0,25 mg/día) durante un período de 7 días (tiempo de digitalización) desde el Día 1 hasta el Día 7; 2) protocolo de régimen de quimioterapia TPF (Taxoter, Platin, 5-FU) desde el día 8 hasta D12 (perfusión continua de fluorouracilo durante 120 h, cisplatino el día 10 y docetaxel el día 11) administrado en combinación con digoxina 0,25 mg/día desde el día 8 al Día 9; 3) un período de 15 días sin tratamiento.
La dosis de digoxina se ajustará para alcanzar una concentración plasmática de 0,6-1,2 ng/ml según recomendaciones vigentes en pacientes con insuficiencia cardiaca (dosis adaptadas a función renal, comorbilidades, medicaciones concomitantes, edad y concentración plasmática). El riesgo relacionado con el tratamiento con digoxina se minimizará en nuestro estudio ya que la duración de la exposición a la digoxina se limitará a 9 días cada 3 semanas durante 3 ciclos (duración total del tratamiento 27 días).
Las biopsias se realizarán antes de la primera administración de digoxina y al final del 3er ciclo.
Pacientes con eventos adversos inaceptables (p. los pacientes con toxicidades de grado 3 o 4 que no mejoren a < grado 1 a pesar de la suspensión del fármaco durante 2 semanas) serán retirados del estudio.
Pacientes con tasa de filtración glomerular estimada (estimada por la fórmula MDRD) que desciende por debajo de 60 ml/min/1,73 m2 en cualquier momento después de la quimioterapia TPF durante el estudio se retirará del estudio.
Los pacientes serán manejados conjuntamente por un oncólogo y un cardiólogo en el Centro de Investigación Clínica o en Oncología y la seguridad y tolerabilidad será evaluada en cada ciclo por:
Examen físico que incluye pruebas neurológicas y auditivas, peso corporal, estado funcional de la OMS Estado cardíaco: ecocardiograma al inicio y ECG diario en reposo durante cada ciclo de quimioterapia (del día 8 al día 12) y en el día 1 de cada ciclo y en la inclusión.
Concentración de digoxina en plasma y electrolitos y creatinina en plasma (en el momento de la inclusión, en el día 1 en los ciclos 2 y 3 y todos los días durante el régimen de quimioterapia TPF de cada ciclo de quimioterapia).
Informes regulares de eventos adversos (AA) calificados por NCI CTC versión 4.0.
Un Comité de Seguridad Independiente recibirá información al final del período de tratamiento de cada paciente y si ocurre un evento adverso grave (SAE). Se realizará una reunión formal cada 3 pacientes.
Aleatorización: ninguna
Duración de la participación de cada paciente: 18 semanas incluyendo el protocolo de inclusión
Duración del estudio: 28 meses 1/2
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Stephane HANS, MD, PH
- Correo electrónico: stephane.hans@aphp.fr
Ubicaciones de estudio
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Île-de-France
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Paris, Île-de-France, Francia, 75015
- Reclutamiento
- Hopital Europeen Georges Pompidou
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Contacto:
- Stephane Hans, MD
- Correo electrónico: stephane.hans@aphp.fr
-
Investigador principal:
- Stephane Hans, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes de ambos sexos, con HNSCC primario no resecable, avanzado (estadio III-IV) para ser tratados con quimioterapia basada en cisplatino.
- Esperanza de vida > 12 meses.
- Edad > 18 y < 70
- OMS PD: 0-2
- Consentimiento informado firmado
- aclaramiento de creatinina: MDRD > 60ml/min/1,73m2
- Afiliación al plan francés de asistencia sanitaria de la Seguridad Social
Criterio de exclusión:
- Dificultades previstas para el seguimiento de 6 meses durante el período de estudio
- Trastorno de la deglución que impide el tratamiento con digoxina
- Estenosis aórtica severa o estenosis subaórtica hipertrófica idiopática en la ecocardiografía previa al tratamiento.
- Miocardiopatía hipertrófica o dilatada o restrictiva en la ecocardiografía pretratamiento
- Enfermedad cardiaca grave que contraindique el uso de digoxina (pericarditis constrictiva, cor pulmonale agudo, miocarditis…)
- Infarto agudo de miocardio en los últimos 3 meses
- Arritmias ventriculares graves en el ECG en reposo, incluidas extrasístoles ventriculares frecuentes, taquicardia/fibrilación ventricular
- Bloqueo auriculoventricular de segundo y tercer grado o síndrome del seno enfermo en ECG de reposo sin marcapasos
- Síndrome de Wolf Parkinson White en ECG en reposo
- Insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular estimada por la fórmula MDRD < 60 ml/min/1,73m2)
- Insuficiencia hepática (Child-Pugh grados B y C)
- Alteraciones electrolíticas graves no corregidas (hipercalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia…)
- Reacción de hipersensibilidad conocida a la digoxina
- Indicación convincente para el uso continuo de digoxina
- Uso de fármacos contraindicados con digoxina oral (midodrina, sal cálcica, millepertuis, sultoprida, fenitoína, vacuna contra la fiebre amarilla, vacuna viva atenuada)
- Ausencia de métodos anticonceptivos efectivos para hombres y mujeres durante el estudio y 6 meses después de finalizar el estudio
- Embarazo y lactancia al momento de la inclusión, durante el estudio y 6 meses después de finalizar el estudio
- Tumores VPH positivos (estos tumores se asocian con muy buena respuesta a la quimioterapia sola)
- Antecedentes de otro cáncer cuyo tratamiento está en curso.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: DIGHANC
Los pacientes que cumplan con todos los criterios de inclusión/exclusión recibirán 3 ciclos del siguiente régimen: 1) digoxina (0,25 mg/día) durante un período de 7 días (tiempo de digitalización) desde el Día 1 hasta el Día 7; 2) régimen de quimioterapia protocolo TPF desde el día 8 hasta el D12 (perfusión continua de fluorouracilo durante 120 h, cisplatino el día 10 y docetaxel el día 11) administrado en combinación con digoxina 0,25 mg/día desde el día 8 hasta el día 9; 3) un período de 15 días sin tratamiento.
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La dosis de digoxina se ajustará para alcanzar una concentración plasmática de 0,6-1,2
ng/ml según recomendaciones vigentes en pacientes con insuficiencia cardiaca (dosis adaptadas a función renal, comorbilidades, medicaciones concomitantes, edad y concentración plasmática).
El riesgo relacionado con el tratamiento con digoxina se minimizará en nuestro estudio ya que la duración de la exposición a la digoxina se limitará a 9 días cada 3 semanas durante 3 ciclos (duración total del tratamiento 27 días).
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Aparición de toxicidad clínica o biológica de grado 3 o 4 (Eventos adversos calificados por NCI CTC versión 4.0) de la combinación de digoxina con quimioterapia basada en cisplatino durante el estudio
Periodo de tiempo: 18 semanas
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18 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Respuesta clínica tras quimioterapia por fibroscopia (agarre tumoral)
Periodo de tiempo: A las 18 semanas
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A las 18 semanas
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Respuesta radiológica después de la quimioterapia
Periodo de tiempo: A las 18 semanas
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Medido por TDM, MRI y TEP-Scan (tumor seize, criterio RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours)
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A las 18 semanas
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Eficacia biológica: monitoreada por análisis de reclutamiento de células T
Periodo de tiempo: A las 18 semanas
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Análisis del reclutamiento de células T en biopsias de pacientes con HNSCC después de la terapia.
El reclutamiento de células T se considerará significativo si las células T aumentan al menos un 25 % en las biopsias posterapéuticas en comparación con las biopsias preterapéuticas.
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A las 18 semanas
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Eficacia biológica: monitoreada por análisis de subpoblaciones de células T
Periodo de tiempo: A las 18 semanas
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Análisis de subpoblaciones de células T (células T CD8+, células T reguladoras (CD4+CD25+Foxp3+ y células T gamma-delta) en biopsias tumorales mediante análisis de inmunofluorescencia para mostrar una relación potencial más alta de células T efectoras/reguladoras después de la terapia como antes descrito (Badoual C et al Clin Cancer Res 2006).
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A las 18 semanas
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Eficacia biológica: expresión de IFN gamma evaluada mediante ensayo cuantitativo de RT-PCR
Periodo de tiempo: A las 18 semanas
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A las 18 semanas
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Eficacia biológica: expresión de IL-17 evaluada mediante ensayo cuantitativo de RT-PCR
Periodo de tiempo: A las 18 semanas
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A las 18 semanas
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Supervivencia libre de progresión (PFS): Muerte o recurrencia (análisis clínico y/o radiológico)
Periodo de tiempo: 10 días después de cada ciclo de quimioterapia y dos semanas después del final del tercer ciclo de quimioterapia
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Muerte o recurrencia (análisis clínicos y/o radiológicos)
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10 días después de cada ciclo de quimioterapia y dos semanas después del final del tercer ciclo de quimioterapia
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Stephane HANS, MD, PH, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ANTICIPADO)
Finalización del estudio (ANTICIPADO)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- P150401
- 2015-003076-78 (EUDRACT_NUMBER)
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