Potenzierung der Cisplatin-basierten Chemotherapie durch Digoxin bei Patienten mit fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Kopf- und Halskrebs (DIGHANC)

Einführung:

Patienten mit primär inoperablen fortgeschrittenen Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen (HNSCC) haben eine schlechte Prognose mit einer medianen Überlebenszeit von 22 Monaten (Hauswald H. Radiat Oncol 2011). Sie werden in der Regel mit einer Induktionschemotherapie gefolgt von einer Radiochemotherapie oder einer platinbasierten begleitenden Radiochemotherapie behandelt. Die meisten Patienten erreichen ein objektives klinisches Ansprechen im Gegensatz zu einer hohen Rate an Lokalrezidiven und Fernmetastasen im Jahr nach der Radiochemotherapie (Argiris A Ann Oncol 2011). Die Verbesserung der Wirksamkeit der Chemotherapie bleibt daher ein wichtiges klinisches Ziel für diese Patientengruppe. In den letzten Jahren wurde gezeigt, dass einige herkömmliche Chemotherapeutika (Anthracyclin, Oxaliplatin…) eine Art „immunogenen“ Zelltod (ICD) induzieren, der durch die Exposition von Calreticulin auf der Tumorzelloberfläche, die Sekretion von ATP und die Freisetzung von gekennzeichnet ist HMGB1, was zur Aktivierung der Tumorimmunität führt (Galluzzi L Nat Rev Drug Discov 2012). Der Na/K-ATPase-Inhibitor Digoxin begünstigt ICD, wenn er mit Cisplatin kombiniert wird, einem Medikament, das bekanntermaßen keine ICD induziert. In präklinischen Modellen wurde eine Synergie zwischen Cisplatin und Digoxin beobachtet, die zu einer signifikanten therapeutischen Verbesserung führte (Menger L Sci Transl Med 2012). Dieser Effekt scheint durch das Immunsystem vermittelt zu werden, da die Kombinationstherapie eine intratumorale T-Zell-Infiltration induzierte, die Zytokine produzierte (Menger L Sci Transl Med 2012).

Hypothese:

Basierend auf unseren präklinischen Daten lautet die Hypothese, dass die Zugabe von Digoxin zu der konventionellen Cisplatin-basierten Induktionschemotherapie bei inoperablem fortgeschrittenem HNSCC die Wirksamkeit dieser Therapie über die Induktion einer Anti-Tumor-Immunität erhöhen wird.

Ziele:

Hauptziel: Das primäre Ziel ist die Bewertung der klinischen und biologischen Sicherheit der Kombination von Digoxin mit einer Cisplatin-basierten Chemotherapie.

Sekundär: Die sekundären Ziele sind die Untersuchung biologischer Wirksamkeitsmarker durch die Analyse der Rekrutierung funktioneller T-Zellen in Tumorbiopsien nach Behandlung mit der Kombination von Digoxin und Chemotherapie.

Endpunkte:

Primär: Grad 3 oder 4 klinische oder biologische Toxizität (Unerwünschte Ereignisse, eingestuft nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events des National Cancer Institute (NCI CTCAE Version 4.0)

Sekundär:

• Die klinische/radiologische Wirksamkeit wurde nach 3 Zyklen Chemotherapie überwacht, wie durch Positronen-Emissions-Tomographie-Scan (PET-Scan), Magnetresonanztomographie (MRI), (Computertomographie-Scan) CT-Scan beurteilt
• Progressionsfreies Überleben (PFS) (Monate)

• Biologische Wirksamkeit überwacht durch:

  1. Analyse der Rekrutierung von T-Zellen in Biopsien von HNSCC-Patienten nach Therapie. Die T-Zell-Rekrutierung wird als signifikant angesehen, wenn die T-Zell-Zunahme von mindestens 25 % bei posttherapeutischen im Vergleich zu prätherapeutischen Biopsien auftritt.
  2. Analyse von Subpopulationen von T-Zellen (CD8+T-Zellen, regulatorische T-Zellen (CD4+CD25+Foxp3+ und Gamma-Delta-T-Zellen) in Tumorbiopsien durch Immunfluoreszenzanalyse, um ein möglicherweise höheres Verhältnis von Effektor-/regulatorischen T-Zellen nach der Therapie als zuvor zu zeigen beschrieben (Badoual C et al. Clin Cancer Res 2006).
  3. Expression von IFN und IL-17, bewertet durch quantitativen RT-PCR-Assay (Taq Man), um nach einer Produktion von Interferon gamma (IFNgamma) durch CD4+- und CD8+-T-Zellen und dem Vorhandensein von T-Zellen zu suchen, die IL-17 produzieren, wie in der Präklinik beobachtet Modelle, (Menger L Sci Transl Med 2012).

Methodik: Pilotstudie, einarmig, offen, Phase-I/II-Studie.

Studiendurchführung:

Patienten, die alle Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, erhalten 3 Zyklen des folgenden Regimes: 1) Digoxin (0,25 mg/Tag) für einen Zeitraum von 7 Tagen (Digitalisierungszeit) von Tag 1 bis Tag 7; 2) Chemotherapieschema TPF (Taxoter, Platin, 5-FU) Protokoll von Tag 8 bis T12 (kontinuierliche Perfusion von Fluorouracil für 120 h, Cisplatin an Tag 10 und Docetaxel an Tag 11), verabreicht in Kombination mit Digoxin 0,25 mg/Tag ab Tag 8 bis Tag 9; 3) eine 15-tägige Behandlungspause.

Die Digoxin-Dosis wird angepasst, um eine Plasmakonzentration von 0,6-1,2 zu erreichen ng/ml gemäß den aktuellen Empfehlungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz (an Nierenfunktion, Komorbiditäten, Begleitmedikation, Alter und Plasmakonzentration angepasste Dosierung). Das mit der Behandlung mit Digoxin verbundene Risiko wird in unserer Studie minimiert, da die Dauer der Digoxin-Exposition auf 9 Tage alle 3 Wochen für 3 Zyklen begrenzt wird (Gesamtdauer der Behandlung 27 Tage).

Biopsien werden vor der ersten Digoxin-Gabe und am Ende des 3. Zyklus durchgeführt.

Patienten mit inakzeptablen unerwünschten Ereignissen (z. Patienten mit Toxizitäten Grad 3 oder 4, die sich trotz 2-wöchiger Medikamenteneinnahme nicht auf < Grad 1 verbessern), werden von der Studie ausgeschlossen.

Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (geschätzt nach der MDRD-Formel), die unter 60 ml/min/1,73 m2 abfällt jederzeit nach der TPF-Chemotherapie während der Studie von der Studie zurückgezogen werden.

Die Patienten werden gemeinsam von einem Onkologen und einem Kardiologen im Clinical Investigation Center oder in der Onkologie betreut und die Sicherheit und Verträglichkeit in jedem Zyklus beurteilt durch:

Körperliche Untersuchung einschließlich neurologischer und Hörtests, Körpergewicht, WHO-Leistungsstatus Herzstatus: Echokardiogramm zu Studienbeginn und tägliches Ruhe-EKG während jedes Chemotherapiezyklus (von Tag 8 bis Tag 12) und an Tag 1 jedes Zyklus und bei Aufnahme.

Digoxinkonzentration im Plasma und Plasmaelektrolyte und Kreatinin (bei Aufnahme, am Tag 1 in den Zyklen 2 und 3 und täglich während des TPF-Chemotherapieschemas jedes Chemotherapiezyklus).

Regelmäßige Meldung von unerwünschten Ereignissen (AEs), eingestuft nach NCI CTC Version 4.0.

Ein unabhängiger Sicherheitsausschuss erhält Informationen am Ende der Behandlungsdauer jedes Patienten und wenn ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) auftritt. Alle 3 Patienten findet ein formelles Treffen statt.

Randomisierung: keine

Teilnahmedauer je Patient: 18 Wochen inkl. Einschlussprotokoll

Studiendauer: 28 Monate 1/2