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初期アルツハイマー病患者におけるPosiphen®の安全性、忍容性、PKおよびPD (DISCOVER)

2023年5月6日 更新者：Annovis Bio Inc.

初期アルツハイマー病（AD）の被験者におけるPosiphen®の安全性、忍容性、薬物動態（PK）および薬力学（PD）効果を評価するための多施設無作為化二重盲検プラセボ対照漸増用量研究

この研究では、早期アルツハイマー病 (AD) の成人男性および女性患者を対象に、3 つの異なる用量の Posiphen® の安全性と薬理効果をプラセボと比較して評価します。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

米国立老化研究所 (NIA) によって発見された Posiphen® は、アミロイド前駆体タンパク質 (APP)、タウ、および α-シヌクレインの合成を特異的に阻害する、経口で活性な少量の実験薬です。 現在開発中の他のアルツハイマー病治療薬とは異なり、毒性タンパク質が生成された後に個々に除去するのではなく、いくつかの毒性タンパク質の形成を阻害します。 ポジフェンは、AD の疾患修飾治療として潜在的に有用です。 本研究では、血漿および脳脊髄液 (CSF) 中のポジフェンおよびその代謝物の薬物動態 (PK) を確認します。 また、Posiphen による 23 ～ 25 日間の治療期間が、多数のバイオマーカー、炎症性因子、および対照タンパク質の CSF および血漿レベルに及ぼす影響も測定します。 また、治療期間を 10 日間から 23 ～ 25 日間に延長することで、ヒトでの安全性データを拡大します。 さらに、この研究では、CSF 中のさまざまな可溶性バイオマーカーの濃度を測定し、SILK™ アッセイ法を使用して、CSF 中の Aβ40 の部分合成速度に対するポジフェンの効果を直接測定します。これは、ポジフェンのさらなる開発を導き、多施設試験におけるSILK™の実現可能性。

研究の種類

介入

入学 (実際)

18

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • California
      • La Jolla、California、アメリカ、92037
        • UCSD Alzheimer's Disease Research Center
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、アメリカ、46202
        • IU Health Partners, Adult Neurology Clinic
    • Maryland
      • Baltimore、Maryland、アメリカ、21287
        • Johns Hopkins Hospital
    • Missouri
      • Brentwood、Missouri、アメリカ、63144
        • Washington University Sleep Medicine Center
    • New York
      • New York、New York、アメリカ、10032
        • Columbia University Medical Center Sergievsky Center Taub Institute
    • Ohio
      • Cleveland、Ohio、アメリカ、44195
        • Cleveland Clinic

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

51年～85年 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  1. 55 歳から 89 歳までの男性または女性で、健康で虚弱がないこと。
  2. 女性の参加者は、少なくとも2年間連続して閉経後、または外科的に無菌（両側卵管結紮、子宮摘出術または両側卵巣摘出術）である必要があります スクリーニング前の少なくとも6か月間。
  3. 女性の参加者は、スクリーニング訪問時に尿妊娠検査を受け、検査結果が陰性でなければなりません。
  4. NIA-AAガイドライン（2011年）に概説されている主要な臨床基準と一致する、MCIまたは軽度のADと一致する臨床プロファイル。
  5. MMSE スコアが 17 から 30 の間 (包括的)。
  6. CDR グローバル スコア 0.5、メモリ スコア 0.5 以上、または CDR グローバル スコア 1.0。
  7. -参加者は、PIの判断ごとにすべての研究手順を許容する可能性があります。
  8. 参加資格を得るために、被験者はC2Nによる質量分析で測定したアルツハイマー病と一致する0.131未満のCSF Abeta42-Abeta40比を持っています。
  9. -一般的な認知と機能的パフォーマンスは、被験者が書面によるインフォームドコンセントを提供できるほど十分に保持されています。
  10. 最低 6 年間の教育または良好な職歴。
  11. 被験者と頻繁に接触し（例えば、週平均10時間以上）、被験者に関する質問に答えるためにほとんどの訪問に同行できるスタディパートナーが利用可能です。 研究パートナーは、スクリーニング訪問全体とベースライン訪問に参加する必要があります。 治験薬はベースライン訪問時に参加者に調剤され、必要に応じて治験パートナー（または他の個人）も治験薬の投与を監督して、投与計画の遵守を確保する必要があります。 最低でも、研究パートナーは、監禁訪問の最初の 3 時間は滞在し、退院時に戻って被験者を家まで送り届ける必要があります。
  12. コロンビア自殺重症度評価尺度で評価された、現在の自殺念慮または過去1か月の以前の自殺未遂の証拠はありません。
  13. -スクリーニング前の12か月以内のMRIスキャンで、感染、梗塞、またはその他の局所病変の証拠がなく、介在する神経疾患を示唆する臨床症状がない。 被験者の認知障害の一因とは考えられていないラクーンは許容されます。 12 か月以内に MRI が利用できない場合は、適格性のスクリーニング手順の一環として MRI を実施する必要があります。
  14. ベースライン前の4週間の許可された薬物の安定性。 注: コリンエステラーゼ阻害剤またはメマンチンは、スクリーニング前の 12 週間安定している場合にのみ許容されます。 Arciept (donezepil) を服用している場合、研究期間中は 1 日あたり 10 mg を超えてはなりません。
  15. 十分な視覚および聴覚能力（すべての研究評価を実行する身体能力）。
  16. -研究を妨げると予想される病気のない良好な一般的な健康状態。 被験者は、これらの障害が食事または投薬によって管理されている限り、一般的な加齢に伴う障害 (すなわち、高血圧、II 型糖尿病、脂質異常症、および甲状腺機能低下症) を持っている可能性があります。
  17. 英語、スペイン語、または韓国語を流暢に話す必要があります。

除外基準:

  1. 精神障害の診断および統計マニュアル（DSM）の最新版の基準によると、統合失調症、双極性障害、または大うつ病などの精神障害の病歴があります。 軽度のうつ病、または安定した用量の三環系抗うつ薬 SSRI または SNRI による治療で安定しているうつ病の病歴は許容されます。
  2. パーキンソン病やハンチントン病、または脳腫瘍を含むその他の神経変性疾患。
  3. 後天性免疫不全症候群（AIDS）、クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）、レビー小体型認知症（LBD）、脳血管性認知症（CVD）、進行性核上性麻痺（PSP）、または正常圧水頭症（NPH）などのAD以外の認知症。
  4. -発作障害の病歴。
  5. -検査室または心電図の結果のスクリーニングにおける臨床的に重大な異常。
  6. -心血管、肝臓、腎臓、胃腸病、呼吸器、内分泌、神経、精神、免疫、または血液の疾患、または研究者の意見では、この研究への参加に不適格となるその他の状態を含む、現在の重篤または不安定な病気を持っています。
  7. -MRIスキャンで指摘されているように、4つ以上の微小梗塞があります。
  8. -過去3年以内に癌を患っているか、または悪性腫瘍を患っていたが、再発の証拠がない治癒の可能性のある治療を受けた患者を除く。 （安定した未治療の前立腺がんまたは皮膚がんの患者は除外されません）。
  9. 最新バージョンの DSM の基準によると、過去 5 年間にアルコール乱用、アルコール依存症、または薬物乱用。
  10. -治験薬を使用した別の臨床試験への参加 スクリーニング前の16週間以内に、プラセボで盲検化されていない限り、少なくとも1回の治験薬を服用している。 (以前の治験の終了は、治験薬の最後の用量が服用された日です)。
  11. 高度な介護施設に居住しています。
  12. -腰椎穿刺部位またはその近くで、皮膚または皮膚疾患の感染または炎症を起こしている被験者。
  13. -腰椎手術または慢性腰痛（CLBP）の病歴。
  14. サイトPIがその他の点で不適格とみなす被験者。
  15. 脳深部刺激装置 (DBS) があります。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：4倍

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：低用量
治験薬のポジフェン用量 60mg は、1 日 3 回、合計 23 ～ 25 日間、分割用量で経口摂取する必要があります。
薬：ポジフェン
経口固形剤形カプセル
実験的：中用量
120mgの治験薬Posiphen用量は、合計23〜25日間、1日3回、分割用量で経口摂取する必要があります。
薬：ポジフェン
経口固形剤形カプセル
実験的：高用量
180mgの治験薬Posiphen用量は、合計23〜25日間、1日3回、分割用量で経口摂取する必要があります。
薬：ポジフェン
経口固形剤形カプセル
プラセボコンパレーター：プラセボ
プラセボ コンパレータは、合計 23 ～ 25 日間、1 日 3 回、分割用量で経口摂取する必要があります。
薬：プラセボ
経口固形剤形カプセル

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
ポシフェンの複数回の漸増用量の安全性と忍容性: 有害事象または研究中止の報告
時間枠：25日まで
有害事象または研究中止の数。 低 vs. 中 vs. 高 vs. プラセボ)、およびポジフェンとの関連性によってさらに分類されます (確実に関連する、おそらく関連する、おそらく関連する、関連する可能性が低い、関連しない)
25日まで
血漿中のポジフェンとその代謝物のレベルが測定されます
時間枠：監禁訪問は、ポジフェンまたはプラセボのいずれかによる 21 ～ 23 日間の治療後に行われ、+/- 2 日間の訪問ウィンドウも許可されました。血漿は、監禁訪問中の0、2、4、8、12、16、20、および24時間で収集されました。
酒石酸ポシフェン、N1 デスメチル ポジフェン、および N8 デスメチル ポジフェン代謝物のレベルの平均血漿濃度は、高速液体クロマトグラフィー質量を使用したタンパク質沈殿抽出法によって、3 つの用量コホート (低用量、中用量、高用量) のそれぞれについて決定されました。それらの濃度を決定するための線形加重回帰による分光検出法。
監禁訪問は、ポジフェンまたはプラセボのいずれかによる 21 ～ 23 日間の治療後に行われ、+/- 2 日間の訪問ウィンドウも許可されました。血漿は、監禁訪問中の0、2、4、8、12、16、20、および24時間で収集されました。
脳脊髄液 (CSF) 中のポジフェンとその代謝物のレベルを測定します
時間枠：監禁訪問は、ポジフェンまたはプラセボのいずれかによる 21 ～ 23 日間の治療後に行われ、+/- 2 日間の訪問ウィンドウも許可されました。血漿は、監禁訪問中の0、2、4、8、12、16、20、および24時間で収集されました。
酒石酸ポジフェン、N1 デスメチル ポジフェン、および N8 デスメチル ポジフェン代謝物のレベルの平均 CSF 濃度は、高速液体クロマトグラフィー質量を使用したタンパク質沈殿抽出法によって、3 つの用量コホート (低用量、中用量、高用量) のそれぞれについて決定されました。濃度を決定するための線形加重回帰による分光検出法。
監禁訪問は、ポジフェンまたはプラセボのいずれかによる 21 ～ 23 日間の治療後に行われ、+/- 2 日間の訪問ウィンドウも許可されました。血漿は、監禁訪問中の0、2、4、8、12、16、20、および24時間で収集されました。
複数回投与のポジフェンを用いた SILK™ 技術を使用した CSF 中の Aβ40 の分別合成率
時間枠：監禁訪問は、ポジフェンまたはプラセボのいずれかによる 21 ～ 23 日間の治療後に行われ、+/- 2 日間の訪問ウィンドウも許可されました。 CSF は、監禁訪問中の 6 時間から 16 時間の間に収集されました。
Ａβ４０の分別合成率（ＦＳＲ）は、ＳＩＬＫ（商標）技術を使用してＣＳＦで測定した。 FSR は、脳内の Aβ 合成率の尺度です。 13C6-ロイシンの注入中、13C6-ロイシンは、利用可能な 13C6-ロイシンに比例して、脳を含む全身の新たに合成されたタンパク質に取り込まれます。 この FSR は、6 ～ 16 時間の腰椎 CSF 中の 13C6 ロイシン標識 Aβ タンパク質と非標識 Aβ タンパク質の比率の変化率として計算され、血漿中の標識ロイシン アミノ酸と非標識ロイシン アミノ酸の比率に対して正規化されます。 これは、1 時間あたりの 13C6 ロイシン標識された Aβ タンパク質と未標識の Aβ タンパク質の割合として報告されます。 13C6-ロイシンを含むCSF中のAβと非標識ロイシンを含むCSF中のAβの比率は、質量分析を使用して測定されます。
監禁訪問は、ポジフェンまたはプラセボのいずれかによる 21 ～ 23 日間の治療後に行われ、+/- 2 日間の訪問ウィンドウも許可されました。 CSF は、監禁訪問中の 6 時間から 16 時間の間に収集されました。

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
登録率を評価するためのSILK™テクノロジーを使用したCSFカテーテル研究の実現可能性
時間枠：25日まで
SILK™ テクノロジーを使用した CSF カテーテル研究の実現可能性は、試験に登録され、無作為化され、治験薬で治療された参加者の総数と、すべての参加施設で CSF カテーテル研究を完了した参加者の総数を比較することによって決定されました。
25日まで
テストに十分な量の %CSF サンプルを評価するための SILK™ テクノロジーを使用した CSF カテーテル研究の実現可能性
時間枠：25日まで
テストに十分な量の脳脊髄液サンプルの割合は、SILKサンプリング手順中に研究参加者全体で決定されます
25日まで
研究の満足度を評価するための SILK™ 技術を用いた CSF カテーテル研究の実現可能性
時間枠：25日まで
研究の満足度は、研究手順の経験について参加者に尋ねた14の質問に対する定性的な回答によって評価されます。 回答はグループ化され、共通のテーマ別に報告されます
25日まで
CSFアルツハイマー病バイオマーカーに対する薬力学およびPK-PD効果
時間枠：CSF は、スクリーニング時および監禁訪問の開始時にサンプリングされました。これは、ポジフェンまたはプラセボのいずれかによる 21 ～ 23 日間の治療後に行われ、+/- 2 日間の訪問ウィンドウも許可されました。
Aβ38、Aβ40、Aβ42、sAPPα、sAPPβ、および T-Tau は、スクリーニング時および監禁訪問の開始時にサンプリングされました。 これらの測定の結果は、最小二乗平均として報告され、監禁訪問の開始時の測定値と ng/mL でのスクリーニング時の測定値との間の変化として計算されました。
CSF は、スクリーニング時および監禁訪問の開始時にサンプリングされました。これは、ポジフェンまたはプラセボのいずれかによる 21 ～ 23 日間の治療後に行われ、+/- 2 日間の訪問ウィンドウも許可されました。
精神状態への影響の評価
時間枠：ＭＭＳＥは、ベースライン時および監禁訪問の１～３日前のプレ監禁訪問時に投与された。この監禁訪問は、ポジフェンまたはプラセボのいずれかによる 21 ～ 23 日間の治療後に行われましたが、+/- 2 日間の訪問ウィンドウも可能です。
精神状態に対するポジフェンの短期的な影響は、Mini-Mental State Examination (MMSE) を使用して測定されます。 MMSE は、方向、記憶、注意、集中、名前付け、書き方、繰り返し、理解、および構築を含む簡潔でグローバルな認知尺度です。 合計スコアの範囲は 0 (最低) から 30 (最高のパフォーマンス) です。 この試験の MMSE の結果は、生の変化スコアとして報告されました。これは、2 つの評価時点 (ベースライン、監禁前訪問) での合計スコア間の変化として計算され、負の値は悪化し、正の値は改善されます。
ＭＭＳＥは、ベースライン時および監禁訪問の１～３日前のプレ監禁訪問時に投与された。この監禁訪問は、ポジフェンまたはプラセボのいずれかによる 21 ～ 23 日間の治療後に行われましたが、+/- 2 日間の訪問ウィンドウも可能です。
神経精神医学的影響の評価
時間枠：NPI は、ベースライン時と、監禁訪問の 1 ～ 3 日前の監禁前訪問時に投与されました。この監禁訪問は、ポジフェンまたはプラセボのいずれかによる 21 ～ 23 日間の治療後に行われましたが、+/- 2 日間の訪問ウィンドウも可能です。
Neuropsychiatric Inventory (NPI) は、神経精神症状の頻度と重症度を測定するために使用されました。 この尺度では、頻度の評価範囲は 0 (症状なし) から 4 (非常に頻繁に、1 日に 1 回以上、または継続的に) です。 重大度の範囲は、0 (重大度なし) から 3 (重大度) までです。 スケールで測定された 12 の症状のそれぞれのスコアは、その症状の重症度と頻度の積です。 NPI の合計スコアは、12 の症状項目スコアすべての合計であり、最高の合計スコアは最大の症状を持つ個人の 144 であり、最低の合計スコアは完全に無症状の個人のゼロ (0) です。 スコアが低いほど良好であり、スコアが高いほど神経精神症状が多いことを示します。 結果は、2 つの評価時点 (ベースライン、プレ監禁訪問) での合計スコア間の変化として計算され、負のスコアはより良くなり、正のスコアはより悪くなります。
NPI は、ベースライン時と、監禁訪問の 1 ～ 3 日前の監禁前訪問時に投与されました。この監禁訪問は、ポジフェンまたはプラセボのいずれかによる 21 ～ 23 日間の治療後に行われましたが、+/- 2 日間の訪問ウィンドウも可能です。
認知効果の評価
時間枠：ADAS-Cog12 は、ベースライン時および監禁訪問の 1 ～ 3 日前のプレ監禁訪問時に投与されました。この監禁訪問は、ポジフェンまたはプラセボのいずれかによる 21 ～ 23 日間の治療後に行われ、+/- 2 日間の訪問ウィンドウも可能です。
認知に対するポジフェンの短期的な影響は、アルツハイマー病評価尺度 - 認知 12 (ADAS-Cog12) を使用して測定されました。 ADAS-Cog は、記憶 (単語の想起、単語の認識)、推論、言語 (命名、理解)、オリエンテーション、観念的実践、構成的実践を評価する構造化された尺度です。 テストはエラーの観点から採点され、スコアが高いほどパフォーマンスが低く、障害が大きいことを示します。 ADAS-Cog12 スコアの合計は 0 ～ 80 の範囲で、スコアが低いほど良く、スコアが高いほど悪くなります。 この試験の ADAS-Cog12 の結果は、生の変化スコアとして報告されます。これは、2 つの評価時点 (ベースライン、監禁前訪問) での合計スコア間の変化として計算され、負のスコアはより良くなり、正のスコアはより悪くなります。
ADAS-Cog12 は、ベースライン時および監禁訪問の 1 ～ 3 日前のプレ監禁訪問時に投与されました。この監禁訪問は、ポジフェンまたはプラセボのいずれかによる 21 ～ 23 日間の治療後に行われ、+/- 2 日間の訪問ウィンドウも可能です。

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
正規化された SILK 曲線サンプリングによる分数合成率
時間枠：25日まで
正規化されたSILK曲線サンプリングによる分数合成率の探索的分析; Aβ38、Aβ42、Total Aβ、および Aβ42/40 の比率曲線。
25日まで
絶対合成率とクリアランス率
時間枠：25日まで
新しく生成された Aβ38、Aβ40、Aβ42、総 Aβ、および Aβ42/40 の比率の測定。
25日まで

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Annovis Bio Inc.

協力者

Alzheimer's Disease Cooperative Study (ADCS)

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年3月2日

一次修了 (実際)

2021年12月10日

研究の完了 (実際)

2021年12月31日

試験登録日

最初に提出

2016年9月29日

QC基準を満たした最初の提出物

2016年10月4日

最初の投稿 (見積もり)

2016年10月6日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2023年5月9日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2023年5月6日

最終確認日

2023年5月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • QR15001
  • ADC-042-DISC (その他の識別子：Alzheimer's Disease Cooperative Study (ADCS))

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

この研究からのデータは、2003 年 2 月 26 日の「研究データの共有に関する NIH の最終声明」に従って、他の研究者と共有されます。 ADCS は、そのデータおよびサンプル共有委員会 (DSSC) を通じて、サンプルおよびデータ共有の要求を受け取ります。 ADCS は、要求プロセスを完了し、ADCS/UCSD データ使用契約 (DUA) および ADCS 出版物ポリシーの条件に同意した適格な科学者に、匿名化されたデータへのアクセスを許可します。 完全に実行されたDUAの承認と受領後、申請者はデータを取得する権限を与えられます。 要求された更新を提供する要件を含め、DUA に準拠しないと、データへのさらなるアクセスが危険にさらされます。 同じプロセスと委員会が、バイオサンプルのリクエストを審査して承認します。 バイオサンプル共有のリクエストが承認された場合、材料移転契約 (MTA) が UCSD/ADCS とリクエストしている研究者または組織の間で交渉されます。

IPD 共有時間枠

2023 年 3 月 1 日

IPD 共有アクセス基準

データ要求者は、ADCS DSSC によって審査される ADCS データおよびサンプル共有要求フォームに記入する必要があります。 承認後、要求者はデータにアクセスする前にデータ使用契約 (DUA) を完了する必要があります。

IPD 共有サポート情報タイプ

  • STUDY_PROTOCOL
  • SAP
  • ICF

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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