ダパグリフロジンは 2 型糖尿病患者の左心室肥大を退行させるか? (DAPA-LVH)

左心室肥大 (LVH) は、2 型糖尿病患者の 70% に影響を与えるため、ほとんどの患者に見られます。 これは、心血管死およびイベントの強力な独立した予測因子であり、三重血管冠動脈疾患よりもさらに悪い. LVH が非常に有害である理由は、それが非常に多くの異なる心血管イベントに先行するためです。 LVH は本質的に不整脈原性であり、突然死を引き起こし、左心室 (LV) の充満を妨げ、拡張期心不全を引き起こし、冠動脈灌流予備能を低下させ、虚血を引き起こし、左心房拡大、心房細動 (AF)、および心塞栓性脳卒中を引き起こします。 . 血圧 (BP) を制御し、レニン-アンギオテンシン系 (RAS) を遮断する薬剤を使用することは、LVH の管理に対する標準的なアプローチですが、2 型糖尿病患者の 44% が正常血圧の患者であるため、このアプローチは部分的にしか効果がありません。 LVH. したがって、「正常血圧 LVH」は非常に一般的です。 実際、BP は、集団で見られる LV 質量の変動性に 25% しか寄与しません。 (LVH は高レベルの LV 質量と同じものであるため、これは重要です)。 「正常な」血圧にもかかわらず、正常血圧の LVH は高血圧の LVH と同じくらい危険です。 それにもかかわらず、血圧の変化に関係なくLVHを退行させることは、特に突然死、心不全による入院、心房細動の新規発症、脳卒中など、すべての主要な心血管（CV）イベントの発生率を減らす効果的な方法であることを知っています. Losartan Intervention For Endpoint reduction in Hypertension study (LIFE) は、糖尿病において、LVH 回帰自体が将来の心血管イベントを減少させ (24%)、心血管死亡を減少させ (37%)、総死亡を減少させる (41%) という決定的な証拠を提供します。 BPに関係なく。

血圧を制御し、アンギオテンシン酵素阻害剤またはアンギオテンシン受容体遮断薬を使用しても、LVH の退行には部分的にしか効果がないため、LVH を退行させる追加の方法が現在必要とされています。 インスリン抵抗性は、LVH のもう 1 つのメディエーターです。 文献には、インスリン抵抗性を LVH に関連付ける観察研究があふれています。 Pub Med は 67 のそのような論文を特定し、そのうち 5 つは決定的ではありません。 残りの 62 件の論文では、46 件が LVH とインスリン抵抗性の測定値との間に有意な関係を特定し、16 件はそのような関係を発見していませんでした。 Framingham、Whitehall 試験、Strong Heart 試験、Women's Health Initiative 試験を含む大規模な研究は大部分が肯定的ですが、Hypertension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN) 試験は 1 つの大規模な否定的試験です。 高インスリン血症がLVHを産生するメカニズムは多数あります。 Akt、形質転換成長因子およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体などのシグナル伝達経路を介して、心筋の遊離脂肪酸酸化の増加を介して、RAS 活性化を介してナトリウム保持を引き起こし、心臓の前負荷を増加させます。 したがって、血糖が LVH に寄与している可能性があります。 しかし、血糖値を下げること自体は心血管イベントを減らすには不十分であると思われ、糖尿病で非常に必要な心血管の利点を提供するには、各抗血糖薬の重要な補助特性が必要になります.

LVH を媒介する別の関連要因は肥満です。 重要なことに、ダパグリフロジンは体重を減らすことが示されています. したがって、LVHを退行させるための理想的な治療法は、血糖を改善するだけでなく、体重減少も助けるものかもしれません. ダパグリフロジンは、血糖値と体重の両方を減らすことが示されているため、ここでは明らかなオプションです. メトホルミンは、血糖と体重の両方を減少させる唯一の他の抗血糖薬です。 実際、メトホルミンが糖尿病の CV イベントを減少させる一方で、他の抗血糖薬がそうではない理由の一部は、メトホルミンが血糖と体重の両方を減少させ、LVH を減少させるためです (実際、メトホルミンが本当に有効かどうかを確認するために、すでに別の英国心臓財団の助成を受けています)。左室質量を減少させる)。

ただし、ダパグリフロジンには、LVH に影響を与える CV システムに対する他の独特の効果があります。 ダパグリフロジンは血圧（左室後負荷）を低下させ、これだけでも左室Ｈをさらに低下させるはずです。 正常血圧の患者でも血圧をさらに下げると、LVHが確実に退行することが示されています。 ダパグリフロジンには利尿作用もあり、心臓への前負荷を軽減します (これは、この試験では MRI 評価の拡張末期容積によって前負荷を測定します)。 ダパグリフロジンが心臓の前負荷と後負荷の両方を軽減するという事実は、糖尿病患者の将来の心血管イベントを軽減する方法として、またここでは左室肥大を軽減する方法として、他に類を見ない有望な方法です。 したがって、ダパグリフロジンは、糖尿病患者の LVH を退行させるはずです。これは、LVH の 4 つの主な原因である血糖/インスリン抵抗性、体重、前負荷、および血圧を軽減する点で独特であるためです。 他の抗糖尿病薬は、これらのうちの 3 つを変更することさえありません。 メトホルミンでさえ、血圧を変化させないため、2 つしか変化しません。 他のすべての糖尿病治療薬は、LVH のこれらのメディエーターの 1 つ (血糖) のみを低下させます。 これが、他の新しい抗血糖薬が CV イベントを減らすことができなかった理由かもしれません。 この試験では、dapagliflozin が糖尿病患者の LVH の独立した心臓危険因子の回帰を引き起こすかどうかを試験することが提案されています。

当初の仮説

Dapagliflozin は、2 型糖尿病の正常血圧参加者の LVH を退行させます。

トライアルの根拠

心臓 MRI を使用して、ダパグリフロジンが 1 年間の治療期間にわたってプラセボよりも左室質量を退縮させるかどうかを評価します。 もしそうなら、これは、特に血圧が制御されているにもかかわらずLVHを有する2型糖尿病患者の44％において、ダパグリフロジンがCVイベントを減少させることを強く示唆しています.

LVH の回帰を調べるすべての研究は、LV 質量への影響が発生するまでに 6 ～ 12 か月かかるため、並行してグループ研究を行う必要があります。 したがって、これは並行グループであり、実薬とプラセボの 1 年間の試験です。

ダパグリフロジンが糖尿病の CV イベントに何をするかという問題は、ホットな話題です。 ほとんどの新しい抗糖尿病薬は中立または有害ですが、その薬理学的効果から判断すると、ダパグリフロジンが CV イベントを減少させる可能性は十分にあります。 進行中の大規模な試験 (心血管イベントに対するダパグリフロジンの効果 - 心筋梗塞における血栓溶解 (DECLARE - TIMI)) は、これを検討し始めたばかりです。 したがって、LVH患者のLV質量に対するダパグリフロジンの効果も試す必要があるのはなぜですか? DECLARE-TIMI が、ダパグリフロジンが CV イベントを減少させることを明確に示している場合、私たちの試験は、CV イベントの減少に寄与する可能性のあるメカニズムを明らかにしたことになります。 LVH 退縮 (DECLARE-TIMI の患者は心エコー検査を受けないため、サブグループ分析ではこの質問に答えることができず、心電図は LVH の特定には役に立ちません。 さらに、エコーに対する MRI の精度は非常に優れているため、LVH 回帰のエコー研究はもはや信頼できると見なされるべきではありません)。

言い換えれば、DECLARE-TIMI のような大規模な大規模試験は非常に価値がありますが、このような小規模な機構研究を並行して実施することで、大規模試験の結果を生み出すメカニズムの説明や、結果を得るサブグループの特定を支援することで、その価値を高めることができます。特定の利益とは、そのサブグループで薬の費用対効果が高くなることを意味します。 全体として、この試験は、メガ試験と併せて、将来の研究の方向性を決定するのに役立ち（LVH は好ましい標的であるべきか?）、臨床診療においてメガ試験の結果をどのように適用するかを決定するのに役立つ可能性があります.