Regresseert dapagliflozine linkerventrikelhypertrofie bij patiënten met diabetes type 2? (DAPA-LVH)

Linkerventrikelhypertrofie (LVH) is aanwezig bij de meerderheid van de patiënten met type 2-diabetes, aangezien het 70% treft. Het is een sterke onafhankelijke voorspeller van cardiovasculaire sterfgevallen en gebeurtenissen en is zelfs erger dan coronaire hartziekte met drie vaten. De reden waarom LVH zo ongunstig is, is omdat het dateert van vóór zoveel verschillende cardiovasculaire gebeurtenissen, d.w.z. LVH is intrinsiek aritmogeen en veroorzaakt een plotselinge dood, het belemmert de vulling van het linkerventrikel (LV) en leidt tot diastolisch hartfalen, het vermindert de coronaire perfusiereserve en veroorzaakt ischemie en het veroorzaakt vergroting van het linker atrium, atriale fibrillatie (AF) en cardio-embolische beroertes . Het beheersen van de bloeddruk (BP) en het gebruik van een geneesmiddel dat het renine-angiotensinesysteem (RAS) blokkeert, zijn de standaardbenaderingen voor de behandeling van LVH, maar deze benadering is slechts gedeeltelijk effectief aangezien 44% van alle patiënten met diabetes type 2 normotensieve patiënten zijn met LVH. Dus "normotensieve LVH" is heel gebruikelijk. BP draagt ​​inderdaad maar voor 25% bij aan de variabiliteit in LV-massa die in een populatie wordt waargenomen. (Dit is belangrijk omdat LVH hetzelfde is als een hoog niveau van LV-massa). Ondanks een "normale" bloeddruk is normotensieve LVH net zo riskant als hypertensieve LVH. Desalniettemin weten we dat regressie van LVH ongeacht bloeddrukveranderingen een effectieve manier is om de incidentie van alle belangrijke cardiovasculaire (CV) gebeurtenissen te verminderen, met name plotselinge sterfgevallen, ziekenhuisopnames voor hartfalen, nieuwe AF en beroertes. De Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE) levert overtuigend bewijs dat bij diabetes, LVH-regressie als zodanig toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen vermindert (met 24%), CV sterfgevallen vermindert (met 37%) en het totale aantal sterfgevallen vermindert (met 41%) ongeacht BP.

Aangezien het onder controle houden van de bloeddruk en het gebruik van een angiotensine-enzymremmer of angiotensine-receptorblokker slechts gedeeltelijk effectief is bij het terugdringen van LVH, zijn er nu aanvullende manieren nodig om LVH terug te dringen. Insulineresistentie is een andere bemiddelaar van LVH. De literatuur is overspoeld met observationele studies die insulineresistentie in verband brengen met LVH. Pub Med identificeert 67 van dergelijke artikelen, waarvan er 5 niet doorslaggevend zijn. In de resterende 62 artikelen identificeren 46 een significante relatie tussen LVH en enige mate van insulineresistentie, terwijl 16 een dergelijke relatie niet vonden. De grote onderzoeken zijn overwegend positief, waaronder Framingham, de Whitehall-studie, de Strong Heart-studie en de Women's Health Initiative-studie, terwijl de Hypertension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN)-studie de enige grote negatieve studie is. Er zijn een groot aantal mechanismen waardoor hyperinsulinemie LVH zou moeten produceren, b.v. door signaalroutes zoals Akt, transformerende groeifactor en peroxisoom proliferator-geactiveerde receptoren, door verhoogde myocardiale vrije vetzuuroxidatie en door RAS-activering die natriumretentie en dus verhoogde cardiale preload veroorzaakt. Daarom is het waarschijnlijk dat glycemie bijdraagt ​​aan LVH. Echter, het verlagen van de glykemie op zich lijkt onvoldoende te zijn om CV events te verminderen en belangrijke ondersteunende eigenschappen van elk anti-glykemisch geneesmiddel zullen nodig zijn om de CV voordelen te leveren die we zo hard nodig hebben bij diabetes.

Een aparte, zij het gerelateerde factor die LVH bemiddelt, is obesitas. Belangrijk is dat is aangetoond dat dapagliflozine het gewicht vermindert. Dus de ideale behandeling om LVH terug te dringen, kan er een zijn die niet alleen de glykemie verbetert, maar ook helpt bij het afvallen. Dapagliflozine is hier de voor de hand liggende optie, omdat is aangetoond dat het zowel de glykemie als het gewicht vermindert. Metformine is het enige andere bloedglucoseverlagende middel dat zowel de bloedsuikerspiegel als het gewicht verlaagt. De reden dat metformine CV events bij diabetes vermindert, terwijl andere bloedglucoseverlagende middelen dat niet doen, zou inderdaad deels kunnen zijn omdat metformine zowel de glykemie als het gewicht verlaagt, wat vervolgens de LVH verlaagt (in feite hebben we al een aparte subsidie ​​van de Britse Hartstichting om te zien of metformine echt vermindert de LV-massa).

Dapagliflozine heeft echter andere unieke effecten op het CV-systeem die van invloed zijn op LVH. Dapagliflozine verlaagt de bloeddruk (LV afterload) en dit zou op zichzelf ook de LVH verder moeten verlagen. Het is aangetoond dat verdere verlaging van de bloeddruk, zelfs bij normotensieve patiënten, LVH definitief terugdringt. Dapagliflozine heeft ook diuretische effecten die de preload op het hart zouden moeten verminderen (deze preload wordt in dit onderzoek gemeten door middel van een MRI-evaluatie van het einddiastolische volume). Het feit dat dapagliflozine zowel preload als afterload op het hart vermindert, maakt het uniek veelbelovend als een manier om toekomstige CV events bij patiënten met diabetes te verminderen en, hier, om LV hypertrofie te verminderen. Daarom zou dapagliflozine LVH moeten verminderen bij patiënten met diabetes, omdat het uniek is in het verminderen van de vier hoofdoorzaken van LVH: glykemie/insulineresistentie, gewicht, preload en bloeddruk. Geen enkele andere anti-diabetische medicatie verandert zelfs maar drie hiervan. Zelfs metformine verandert er maar twee omdat het de bloeddruk niet verandert. Alle andere diabetesmedicatie vermindert slechts één (glykemie) van deze mediatoren van LVH. Dit kan de reden zijn waarom andere nieuwe bloedglucoseverlagende middelen er niet in zijn geslaagd CV events te verminderen. In deze studie wordt voorgesteld om te testen of dapagliflozine regressie veroorzaakt van de onafhankelijke cardiale risicofactor LVH bij diabetische deelnemers met optimale huidige evidence-based therapie.

Oorspronkelijke hypothese

Dapagliflozine zal LVH verminderen bij normotensieve deelnemers met diabetes type 2.

RATIONALE VOOR PROEF

Cardiale MRI zal worden gebruikt om te beoordelen of dapagliflozine de LV-massa meer terugdringt dan placebo gedurende een behandelperiode van een jaar. Als dit het geval is, zou dit er sterk op wijzen dat Dapagliflozine CV events zal verminderen, vooral bij de 44% van de patiënten met diabetes type 2 die LVH hebben ondanks een gecontroleerde bloeddruk.

Alle studies die LVH-regressie onderzoeken, moeten studies met parallelle groepen zijn, aangezien het 6-12 maanden duurt voordat effecten op de LV-massa optreden. Daarom is dit een parallelle groep, een jaar durende proef van het actieve medicijn versus placebo.

De kwestie van wat dapagliflozine doet met CV events bij diabetes is een veelbesproken onderwerp. De meeste nieuwe antidiabetica zijn neutraal of schadelijk geweest, maar gezien de farmacologische effecten is het heel goed mogelijk dat dapagliflozine CV events kan verminderen. Een groot lopend onderzoek (Dapagliflozine Effect on CardiovascuLAR Events - Thrombolysis in Myocardial Infarction (DECLARE - TIMI)) begint hier pas naar te kijken. Waarom moeten we daarom ook de effecten van dapagliflozine op de LV-massa testen bij mensen met LVH? Als DECLARE-TIMI duidelijk aantoont dat dapagliflozine CV events vermindert, dan zal ons onderzoek een mogelijk bijdragend mechanisme aan het licht hebben gebracht, d.w.z. LVH-regressie (patiënten in DECLARE-TIMI krijgen geen echocardiografie, zodat subgroepanalyse deze vraag niet kan beantwoorden en elektrocardiogrammen nutteloos zijn bij het identificeren van LVH. Bovendien is de nauwkeurigheid van MRI over echo zo groot dat echostudies van LVH-regressie niet langer als betrouwbaar moeten worden beschouwd.

Met andere woorden, grote megaonderzoeken zoals DECLARE-TIMI zijn zeer waardevol, maar parallelle kleinere mechanistische onderzoeken zoals deze kunnen hun waarde vergroten door te helpen de mechanismen te verklaren die de resultaten van megaonderzoek produceren en/of te helpen bij het identificeren van een subgroep die een bepaald voordeel, wat betekent dat het medicijn in die subgroep kosteneffectiever wordt. Over het algemeen zou deze studie, in combinatie met een megastudie, kunnen helpen bij het bepalen van de koers van toekomstig onderzoek (moet LVH een favoriet doelwit zijn?) en helpen beslissen hoe de resultaten van een megastudie in de klinische praktijk moeten worden toegepast.